Les progestatifs de synthèse ont longtemps été largement utilisés en France, pays où l’école d’endocrinologie et gynécologie médicale a développé une importante expertise de ces molécules et de leur utilisation.
Une première actualité scientifique est venue impacter cette classe avec la démonstration dans l’étude Women’s Health Initiative (WHI), de haut niveau de preuve, que l’adjonction d’un progestatif de synthèse (l’acétate de médroxyprogestérone, MPA) aux estrogènes conjugués équins en post ménopause augmentait le risque de cancer du sein (1) à l’inverse des estrogènes conjugués équins seuls. Ces données ont par la suite été confirmées dans la très grande cohorte britannique de la Million Women Study (WMS) (2) et dans la cohorte française E3N (3). Ces deux études ont montré que l’association estradiol progestérone micronisée ou dydrogestérone n’augmentait pas le risque de cancer du sein, à l’inverse des associations estradiol progestatif de synthèse.
La seconde actualité concernait l’observation par S Froelich, neurochirurgien à l’hôpital Lariboisière, de cas de méningiomes, relativement inhabituels car localisés notamment à la base du cerveau et multiples, chez des femmes dans la cinquantaine, utilisatrices au long cours d’acétate de cyprotérone (4). De surcroît l’interruption de ce traitement permettait d’entrainer une diminution du volume de ces tumeurs.
L’exploitation des données du Système National des Données de Santé (SNDS) qui enregistre les traitement médicaux et chirurgicaux pris en charge par l’assurance maladie a permis de confirmer un sur risque de méningiomes incidents et prévalents ayant nécessité une prise en charge chirurgicale chez les utilisatrices d’acétate de cyprotérone (5), mais aussi par la suite d’autres progestatifs de synthèse, l’acétate de chlormadinone et l’acétate de nomégestrol (6).Ce risque est globalement faible de l'ordre de 1 à 2 cas pour 1 000 personnes traitées chaque année, mais il augmente en fonction de la dose, de la durée du traitement et de l’âge de la patiente (5,6). D’autres progestatifs ont par la suite été évalués dans le même système confirmant un risque relatif au-delà de 2 pour l’acétate de médroxyprogestérone , la médrogestone et la promégestone, alors que la dydrogestérone, la progestérone voie orale, percutanée ou vaginale, la spironolactone, le SIU au lévonorgestrel 52 mg et 13,5 ne sont pas associés à un sur risque (7).
Les données ne sont pas disponibles pour le dienogest, dont le remboursement est récent, ou la drospirénone, non remboursée. Enfin récemment un sur risque très modéré a été décrit pour le désogestrel (7), plus important s’il est utilisé plus de 5 ans, notamment chez les femmes de plus de 45 ans et/ou utilisatrices passées de progestatifs «macrodosés».
A la suite des recommandations successives de l’Agence Nationale de Sécurité du Médicament (8,9) la prescription de ces molécules a considérablement diminué, entrainant le retrait de nombre d’entre elles du marché.
Dès lors les indications de l’acétate de cyprotérone, hors contraception estroprogestative, sont limitées aux hirsutismes invalidants d’origine non tumorale chez les femmes non ménopausées. La dose doit être limitée ainsi que la durée du traitement (10). La spironolactone est une alternative si nécessaire (11)
La contraception d’urgence par levonorgestrel, la contraception oestroprogestative en général ne font pas l’objet d’un encadrement particulier à ce jour.
En revanche, la contraception au long cours par desogestrel, implant a l’étonogestrel et contraceptifs combinés à base de desogestrel nécessitent une information et une vigilance sur le risque (faible) de meningiome précisées par l’ANSM, notamment chz les utilisatrices de plus de 45 ans au long cours ou antérieurement traitées par progestatifs « macrodosés » (9). Il est ainsi recommandé de faire réaliser une IRM à une patiente :
- A l’instauration du traitement par désogestrel, en cas d’exposition antérieure de plus d’un an à un ou plusieurs progestatifs à risque, conformément aux recommandations d’octobre 2023 (12).
- En cas de signes évocateurs de méningiome (maux de tête persistants, troubles visuels, faiblesse musculaire, troubles de l’équilibre, troubles du langage, perte de mémoire, épilepsie nouvelle ou aggravée).
En AMP l’utilisation de la progestérone et de la dydrogesterone en soutien de la phase lutéale ou lors des cycles de transfert d’embryon est inchangée.
Dans l’exploration d’une aménorrhée : le test au progestatif sur le court terme est possible à base de dydrogesterone. Toutefois, chez une femme en âge d’être ménopausée ce test n’a pas de valeur prédictive (13).
Les progestatifs sont autorisés pour les mastopathies sévères y compris avec de l’acétate de nomégestrol ou chlormadinone en suivant les recommandations de suivi par IRM (8).
Dans la gestion de la péri ménopause, compte tenu de l’âge des femmes concernées, il semble préférable d’utiliser soit de la progestérone soit de la dydrogestérone 12 jours par mois, tant que celles-ci génèrent des hémorragies de privation. Le gestion des bouffées vasomotrices ne fait pas partie de l’indication des progestatifs.
En post ménopause l’utilisation de progestatifs n’est pas recommandée en cas d’hystérectomie, Le choix doit se tourner vers la progestérone micronisée ou la dydrogestérone si un progestatif est nécessaire (13).
Dans la gestion des saignements utérins anormaux fonctionnels ou associés aux myomes un traitement bref par acétate de chlormadinone ou de nomégestrol est possible, plutôt à visée préopératoire (8). Toutefois, la mise à disposition récente des antagonistes oraux de la GnRH, qui permettent de plus de diminuer le volume utérin, rend cette indication moins fréquente.
Dans le traitement des douleurs liées à l’endométriose le dienogest le SIU au Lévonorgestrel l’implant a l’étonogestrel le désogestrel sont possibles en 1ere ligne au même titre que les estroprogestatifs. L’utilisation d’acétate de chlormadinone ou de la médrogestone ne vient qu’en seconde ligne (14).
Les indications des progestatifs restent donc nombreuses, dans le respect des AMM et accompagnées d’une information des patientes si nécessaire, d’une ré évaluation régulière du traitement et si nécessaire d’un suivi par IRM.
RÉFERENCES
1. Chlebowski RT, Anderson GL, Gass M, Lane DS, Aragaki AK, Kuller LH, et al. Estrogen plus progestin and breast cancer incidence and mortality in postmenopausal women. JAMA. 20 oct 2010;304(15):1684‑92.
2. Beral V, Million Women Study Collaborators. Breast cancer and hormone-replacement therapy in the Million Women Study. Lancet Lond Engl. 9 août 2003;362(9382):419‑27.
3. Fournier A, Berrino F, Riboli E, Avenel V, Clavel-Chapelon F. Breast cancer risk in relation to different types of hormone replacement therapy in the E3N-EPIC cohort. Int J Cancer. 10 avr 2005;114(3):448‑54.
4. Bernat AL, Oyama K, Hamdi S, Mandonnet E, Vexiau D, Pocard M, et al. Growth stabilization and regression of meningiomas after discontinuation of cyproterone acetate: a case series of 12 patients. Acta Neurochir (Wien). oct 2015;157(10):1741‑6.
5. Weill A, Nguyen P, Labidi M, Cadier B, Passeri T, Duranteau L, et al. Use of high dose cyproterone acetate and risk of intracranial meningioma in women: cohort study. BMJ. 3 févr 2021;372:n37.
6. Hoisnard L, Laanani M, Passeri T, Duranteau L, Coste J, Zureik M, et al. Risk of intracranial meningioma with three potent progestogens: A population-based case-control study. Eur J Neurol. sept 2022;29(9):2801‑9.
7. Roland N, Kolla E, Baricault B, Dayani P, Duranteau L, Froelich S, et al. Oral contraceptives with progestogens desogestrel or levonorgestrel and risk of intracranial meningioma: national case-control study. BMJ. 11 juin 2025;389:e083981.
8. ANSM. Recommandations d’utilisation Lutenyl / Luteran. janv 2021;
9. ANSM. Contraception et risque de méningiome : nouvelles recommandations [Internet]. 2025. Disponible sur: https://ansm.sante.fr/actualites/contraception-et-risque-de-meningiome-…
10. ANSM. androcur-et-risque-de-meningiome/informations-et-recommandations-dutilisation-et-de-suivi-des-personnes-traitees-par-acetate-de-cyproterone [Internet]. 2022. Disponible sur: https://ansm.sante.fr/dossiers-thematiques/androcur-et-risque-de-mening…
11. SFE. Traitement des hyperandrogénies recommandations de la SFE mise a jour 2020 [Internet]. 2020. Disponible sur: https://www.sfendocrino.org/_images/mediatheque/articles/pdf/recommanda… 2020/reco sfe traitement hyperandrogenie mai 2020.pdf
12. ANSM. Actualites progestatifs-et-risque-de-meningiome-recommandations-pour-limiter-ce-risque [Internet]. 2023. Disponible sur: https://ansm.sante.fr/actualites/progestatifs-et-risque-de-meningiome-r…
13. Trémollieres F, Chabbert-Buffet N, Plu-Bureau G, Rousset-Jablonski C, Lecerf JM, Duclos M, et al. [Postmenopausal women management: CNGOF and GEMVi clinical practice guidelines (Short version)]. Gynecol Obstet Fertil Senol. mai 2021;49(5):305‑17.
14. Fritel X, Chabbert-Buffet N, Brillac T, Bailleul A, Acapo S, Bautrant E, et al. Douleurs pelviennes associées à l’endométriose, conseils pour la pratique clinique. Un consensus formalisé d’experts par le CNGOF & Convergences PP. Gynécologie Obstétrique Fertil Sénologie. nov 2025;53(11):536‑47.