*Fortification with folic acid and early human embryo development: lessons from assisted reproduction. J of assisted reproduction and genetics 2025; doi.10.1007/s10815-025-03613-3
*Rethinking Folic Acid Fortification: A Pharmacogenomic and Policy-Based Reappraisal of Neural Tube Defect Trends: An Investigative Research Synthesis 2025
DOI: 10.5281/zenodo.17124151 Et *Acide folique ou Méthyl Tetra Hydro Folate ? P. Clément Congres Genesis Paris 2025
Introduction
La méthylation est un processus biochimique ubiquitaire qui permet la régulation/ activation de nombreuses molécules, par l’addition de groupements méthyl sur leur structure. Les neurotransmetteurs, les lipides, les protéines, l’ADN et l’ARN sont ainsi modifiés. C’est un processus majeur dans la transmission de la vie, à savoir la gamétogénèse et le développement embryonnaire dans la régulation de l’empreinte et de l’épigénèse : la régulation de la transcription et de la traduction en dépende, à la fois dans le temps et dans l’espace. Les marques épigénétiques et d’empreintes sur les gamètes sont acquises différemment dans le temps : pour les spermatozoïdes à la fin de l’embryogénèse, et au moment de la puberté, lors des stades finaux de la maturation ovocytaire pours les ovocytes. Les génomes maternels et paternels ne sont pas équivalents : ils sont complémentaires. Ainsi post fécondation, les premiers divisions cellulaires seront réalisées strictement sous contrôle ovocytaire jusqu’ au 3eme jour, où le contrôle deviendra double, paternel et maternel : les deux génomes s’exprimeront. Déjà, durant cette période, la méthylation est active et contrôlée.
Le processus de méthylation dépend d’un cofacteur unique, de toutes les activités de méthylation : La SAM, S AdenosylMéthionine, produit de la condensation de l’Adénosine et de la Méthionine (Met), en présence d’ATP. Apres méthylation des molécules cibles, la AdenosylHomocysteine (SAH) puis l’Homocystéine (Hcy). Ces deux molécules sont toxiques car inhibitrice du processus de méthylation. L’homocystéine doit être éliminée ou recyclée. Son recyclage reforme de la méthionine, essentiellement par la méthionine synthase, en présence de Zinc et de vitamine B12 : méthylcobalamine, et surtout de 5 MTHF (MethylTetrahydrofolate). Le 5 MTHF est la vraie vitamine <<<b9 présente ans les végétaux/légumes à feuille verte at les abats. L‘ acide folique est un composé synthétique qui doit être modifié avant de former le « vrai » folate efficace. Cette transformation est médiocre chez l’humain (Bailey & Ayling 2009) : ceci aboutit à la présence/accumulation de UMFA, acide folique non métabolisé circulant dans tous les fluides biologiques dont le sang : ce qui n est pas sans poser de nombreux problèmes
L’addition d’acide folique dans les aliments (céréales et farines), appelée « fortification » par les anglo-saxons. Comment et pourquoi ? analyse des bénéfices risques
Le rationnel derrière la fortification à l’acide folique (FA)est basé sur des études, de plus en plus contestées, sur une baisse des défauts de fermeture du tube neural (NTD), après fortification. Cette baisse est réelle mais les études la promouvant contiennent de nombreux biais méthodologiques. Tout d’abord La baisse des NTDs ces dernières années est une constante, indépendamment des pays où la fortification existe ou pas (Lu et al.2023). De fait cette baisse est observable essentiellement dans les pays occidentaux du fait d’une amélioration des conditions socio-économiques. Par ailleurs, les autorités sanitaires anglaises qui ont imposé récemment la fortification, ne suggèrent qu’une baisse modeste des NTDs, soit environ 200 cas par an : https://www.gov.uk/government/news/birth-defects-prevented-by-fortifying-flour-with-folic-acid.
L’étude de de Walls et al. (2007) qui encense l’impact de la fortification au Canada contient de nombreux biais méthodologique. Elle passe sous silence l’abandon concomitant des molécules anticonvusion (Paradione, Tridione)…. Remplacées par l’acide folique dans les années 90’. Recall of two Valproic acid drugs, Depakene 500 mg and Ratio-Valproic 500 mg - Canada.ca. Ces composés sont connus pour perturber fortement la méthylation du DNA et globalement le marquage épigénétique. D’où une erreur méthodologique majeure de l’étude : la non prise en compte de l’ arrêt de ces substances tératogènes (King et al. 1996)
Au-delà de cette problématique de l’efficacité, se posent des problèmes globaux de santé, et surtout des cancers. Il est important de rappeler ici que l’on touche à l’ADN, donc à l’activation/extinction des activités géniques. Que se passe -t-il pour la population adulte quand on la soumet à un apport continu de FA : le « one size fit all » ne convient absolument pas ici, en tout cas, il pose question. On peut admettre que ce type d’apport continu peut bénéficier à une population dont l’alimentation est pauvre en folates. Mais dans une large étude randomisée dans une population souffrant de troubles cardiaques traitée à l’acide folique (Bonaa et al. 2006), il a été montré une augmentation de la mortalité chez les patients traités. Ceci aurait dû sonner le glas de la supplémentation en FA et dela fortification !!!
Par ailleurs Hirsch et al. (2009) ont montré que la fortification est associée à une augmentation des risques de cancer du côlon, augmentation confirmée aux USA (Ahnen et al. 2014) Mais pas que : augmentation du cancer de la prostate (Figueiredo et al 2009), corrélation possible pour le cancer du sein (de la Torre Guzman 2025) et globalement tous types de cancer chez les femmes épileptiques et leurs enfants .
L’acide folique est un composé synthétique stable. Deux étapes biochimiques de réduction, par une enzyme, la DiHydrofolate réductase (DHFR) sont nécessaires pour former le THF (Tétrahydrofolate) composé du cycle des folates. Cette enzyme a une activité médiocre chez l’Homme (Bayley and Ayling 2009), pouvant provoquer un blocage des folates impliquant, en plus d’un faible recyclage de l’homocystéine, une carence en reformation de THF, nécessaire au « DNA repair » : épée à double tranchant pour l’ovocyte, qui doit reconstruire son marquage épigénétique et le jeune embryon qui doit maintenir une activité de maintenance de son marquage épigénétique.
Le dosage des folates : une confusion supplémentaire !
Comme nous l’avons vu, une grande partie de l’acide folique ingéré, est bien absorbé par la barrière intestinale, mais n’est pas métabolisé et circule véhiculé par les différents liquides biologiques : sang, sans du cordon ombilical, lait maternel etc. … Ingérer ne signifie pas métaboliser…. Au contraire !!
L’interprétation des résultats quant au niveau des « folates » est impossible. Les deux principales techniques sont la fluorescence, du noyau ptéridine/para aminobenzoique, constituant de tous les composés du cycle des folates… y compris UMFA, l’acide folique non métabolisé. ¨Le problème est très similaire pour les dosages microbiologiques ; ainsi Streptococcus faecalis reconnait tous les « folates » sauf le plus important le 5MTHF (5 MethylTHF) actif dans le recyclage de l’homocystéine et qui est le folate fourni par l’alimentation (légumes verts et abats). Ces dosages fournissent TOUS une fausse information, sauf celle impliquant chromatographie et spectrométrie de masse, analyse couteuse et requérant une technologie sophistiquée réalisée uniquement dans les laboratoires de recherche. Cette analyse révèle des résultats étonnants, l’UMFA est retrouvé dans le sérum et le lait maternel de patientes dans les pays ou l’addition de FA dans les céréales n’est pas obligatoire (Japon, Allemagne). Comme FA est un composé synthétique, sa présence provient de l’addition « sauvage » de FA dans la nourriture. Elle est trouvée dans le sérum des hommes peu suspects de consommation de complément, du moins a base de folates. Ainsi l’Europe ne régule pas l’addition de FA dans les aliments, sous prétexte qu il est ajouté dans l’alimentation animale sans problèmes. A ceci près que l’épigénèse et la méthylation de l’ADN ne sont pas la priorité de la recherche vétérinaire, bien que des travaux récents montrent l’importance majeure du cycle de la Méthionine et des folates et de l’homocystéine dans l’embryon d’espèces animales, quant à la stabilité de l’ADN
L’acide folique non métabolisé bloque l’entrée du 5Methyl Tétrahydrofolate efficace naturel et bloque les cycles de folates et de la méthionine
L’analyse faussée des folates et leurs mésestimations sont d’autant plus perverses que UMFA entre en compétition avec le folate naturel sur les récepteurs et transporteurs… (Akiyama et al. 2022, Smith et al. 2017), impliquant juste l’effet contraire de ce qu’attendu. Ainsi les dosages peuvent donner un taux de folate satisfaisant alors qu il s’agit d’UMFA qui bloque toute la machinerie du cycle des folates, la régénération de Hcy et une carence en THF induisant une anomalie dans le DNA repair. Les dosages actuels sont contreproductifs !!! Il existe des techniques de dosages permettant de quantifier séparément tous les folates du cycle : elles sont sophistiquées et couteuses. De fait la meilleure approche est le dosage de l’homocystéine, miroir de l’état des cycles des folates et de la méthionine. Le taux doit être de 8,5µM chez la femme et d’environ 11µM chez l’homme.
Aspects économiques
Toutes les publications en faveur de la « fortification » ou complementation des aliments avec FA doivent être prises avec prudence. Les arguments selon lesquels la fortification serait destinée aux populations à faibles revenus peut s’entendre mais de fait ce n’est pas le cas (Rodas-Moya et al. 2023, Mkambula et al. 2020). De fait le marché de la fortification est réalisé surtout dans les pays ayant un statut socioéconomique élevé : 38.9% en Amérique du nord, en 2024 : https://www.fortunebusinessinsights.com/fr/folic-acid-market-112316 . The marché global pèse 115 milliards de dollars, en croissance de 10% par an. Il pourrait tripler dans les 15 prochaines années , Strait Research. 2023. https:// straitsresearch. com/ report/ food- fortification- market : Cette croissance est prévue dans les pays à fort pouvoir d’achat sans que se pose la question sur les effets sur la santé d’une population, plutôt bien nourrie. Encore une fois les folates impactent la méthylation l’ADN !!! donc l’expression des gènes.
Acide folique et maturation ovocytaire
La ré acquisition des marques (Méthyl) épigénétiques de l’ADN de l’ovocyte se réalise lors des dernières étapes de maturation ovocytaire. Ceci entraine une consommation élevée d’Adénosyl Méthionine suivie d’une libération de SAH et Homocystéine toute deux inhibitrice du processus de méthylation. L’UMFA apporté par le sang au liquide folliculaire accroit les risques de méthylation anormale…surtout dans le cas ‘dune stimulation hormonale où la demande de méthyl est forte, vu le nombre d’ovocytes devant finaliser leur épigénèse. En effet les récepteurs/transporteurs des folates, FolR1 et SLC19A1, fortement exprimés dans l’ovocyte, sont « saturés/encombrés » par UMFA. Le 5MTHF folate naturel n’a plus accès à ces effecteurs d’importance majeure. C’est pourquoi, la FIV génère parfois des problèmes épigénétiques chez les enfants. Trop d’acide folique, et sa résultante le niveau d’UMFA, induit un syndrome « pseudo-MTHFR » paradoxal avec une carence en folate et montée d’homocystéine ! qui ne se produit pas avec le 5MTHF, qui by-pass les deux problèmes majeurs MTHFR et DHFR. Dans une étude rétrospective récente, il a pu être montré que certaines maladies métaboliques liées au cycle de la méthionine peuvent être évitées parle 5MTHF (Clément Viot). Les effets paternels ne doivent pas être négligés : Le polymorphisme MTHFR (MTHFR SNP), spécialement le 677TT induit des anomalies majeures de spermatogénèse, plus spécifiquement sur le méthylome, avec souvent une hyperhomocystéinémie (Hhcy). Alors que FA exacerbe les anomalies spermatiques (Aarabi), 5MTHF les répare et fait baisser Hcy ; Si les patients ont besoin d’une supplémentation en folates, l’association 5MTHF + support du cycle de la méthionine est une bonne option.
Maintenance de la Méthylation pendant le développement préimplantatoire
Pendant cette phase, même si une déméthylation globale se produit ; les séquences portants les marques épigénétiques sont protégées. Il est maintenant acquis que la FIV/ICSI induit chez certains enfants des anomalies d’empreinte et d’épigénèse. De fait les milieux de culture de FIV ne contiennent pas les substrats nécessaires à la régénération de la méthionine par élimination de Hcy : 5MethylTHF, MethylCobalamine et Zinc.
D’autant plus que dans certains milieux les acides aminés essentiels (dont Méthionine et Cystine) sont absents, sous prétexte d’une toxicité. Concept totalement farfelu et dangereux, sans rationnel biochimique, qui rajoute une pression négative supplémentaire sur l’acquisition correcte des marquages Méthyl sur l’ADN de l’ovocyte !!! La SAM est nécessaire à la formation du blastocyste ; comme précurseur des polyamines (spermine, spermidine, putrescine) elle participe à la stabilité de l’ADN embryonnaire. Par ailleurs l’omission de cystéine prive l’embryon d’un précurseur du glutathion, protecteur contre le stress oxydant notamment vis-à-vis des mitochondries transmises uniquement par la mère !!!
UMFA, grossesse, lactation
La circulation d’UMFA chez la mère pendant la grossesse pose de plus en plus question. Les marquages épigénétiques Méthyl de la lignée germinale male pendant la grossesse se trouve confronté à deux interférences négatives majeures : UMFA et EDCs , perturbateurs endocriniens, tous deux affectant la méthylation. De même, trop d’acide folique induit des problèmes comportementaux chez l’enfant. L’augmentation de l’autisme aux USA pourrait être attribuée à l UMFA (Governor 2024). La complémentation de FA dans la nourriture n est pas la cause de la décroissance des NTDs ; Chez la souris l’excès de FA induit des NTD ; L’association UMFA avec les perturbateurs endocriniens, présents dorénavant dans tous les liquides biologiques, chez l’adulte et chez l’enfant mérite attention ; chez les femmes porteuses des mutations MTHFR, le résultat sera, bien sûr, potentiellement désastreux.
Conclusions
Le concept de supplémentation des aliments à l’acide folique (« fortification ») est réellement à revoir. Wald () a récemment proposé d’augmenter les quantités de FA dans les aliments. Ceci aura pour conséquences d’augmenter l UMFA dans le sang avec les conséquences précédemment mentionnées. Soumettre toute la population « sans problèmes de santé », à une molécule ayant potentiellement des effets négatifs sur la santé pose réellement question. Chez les jeunes hommes l’impact sur la spermatogénèse est une question ouverte. Par ailleurs, la détection systématique d’acide folique dans le sérum et le lait maternel dans les pays ou la fortification n’existe pas est un réel problème : FA est un produit synthétique !!! En Europe, l’addition dans les aliments n’est soumise à aucune régulation, du fait qu’il est ajouté dans l’alimentation animale et que cela ne semble pas poser de problème. C’est nier le fait 1-que les métabolismes peuvent être différents, 2- que l’épigénèse chez les animaux n’est pas un problème pour les éleveurs…3- et qu’elle n’est quasiment pas étudiée dans la littérature scientifique. La préconisation de la fortification des aliments en France par l’ANSES …. Mérite, a minima, que l’on prenne du recul. Quant aux fortes doses d’acide folique >=1mG jour , elles devraient être réévaluées. Plus généralement le passage systématique au 5 Méthyl THF parait juste une bonne politique de santé.
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