L’acétate d’Ulipristal est un modulateur sélectif du récepteur de la progestérone, déjà commercialisé pour la contraception d’urgence en prise unique de 30 mg, avec une activité prolongée 120 h par rapport au lévonorgestrel actif 72 h.

Il a obtenu l’AMM européenne pour le traitement médical préopératoire des fibromes symptomatiques en février 2012 et il est en attente de mise sur le marché Français sous le nom de ESMYA 5mg. Cette AMM fait suite notamment à la publication de deux études dans le New England Journal of Medicine, comparant l’acétate d’Ulipristal au placebo d’une part et à l’acétate de leuproreline  (un analogue de la GnRH) d’autre part.

Comment fonctionne l’acétate d’Ulipristal dans le traitement des fibromes ?

La prise quotidienne de 5 mg d’acétate d’ulipristal induit une anovulation dans plus de 80% des cas. Parallèlement il n’y a pas de down régulation de la FSH et de la LH et les taux d’estradiol sont maintenus aux alentours de 60 pg/ml (1) .

Ceci s’accompagne d’une aménorrhée, dont le mécanisme, outre l’anovulation, pourrait être lié à une modification des vaisseaux endométriaux, dont la paroi est plus riche en cellules musculaires et donc moins instable  (2).

Au niveau du fibrome lui même ont été mis en évidence une action anti-angiogénique, antiproliférative, et pro-apoptotique in vitro (3,4), et une action antiproliférative et pro apoptotique  in vivo (5).

Quelles sont les données cliniques d’efficacité dans le traitement du fibrome ?

Les études PEARL I et II (6,7) conduites chez des femmes présentant des fibromes hémorragiques ont montré un contrôle des saignements (PBAC< 75) dans plus de 90% des cas. Ce contrôle intervient dans les 7 premiers jours du traitement, comparé à l’acétate de leuproréline qui permet ce résultat en 21 premiers jours de traitement.

La réduction du volume des fibromes est comparable sous acétate d’ulipristal et acétate de leuproréline.

Dans le suivi après traitement il existe un effet rémanent de l’acétate d’ulipristal sur le contrôle du saignement et du volume tumoral de plus de trois mois.

La survenue de bouffées de chaleur est comparable au placebo sous acétate d’ulipristal dans l’étude PEARL I, et observée dans 40% des cas sous acétate de leuproreline vs 10% dans l’étude PEARL II.

Il n’a pas été observé d’effet systémique ou hormonal significatif sous acétate d’ulipristal, les effets les plus fréquents sont des mastodynies et céphalées.

Un effet endométrial spécifique appelé PAECs (PRM Associated Endometrial Changes)(8),  associant une dilatation kystique des glandes, un aspect sécrétoire spécifique et un épaississement de la paroi artériolaire,  est observé dans 60% des cas à la biopsie. Cet aspect correspond à un épaississement endométrial échographique au-delà de 16 mm dans 10  à 15%  des cas. Il n’a pas été observé dans les études PEARL I et II d’hyperplasie atypique (9).

Au total cette nouvelle option thérapeutique offre une réelle alternative,  permettant le contrôle rapide des saignements sans induire de carence estrogénique, et une réduction du volume tumoral comparable aux analogues de la GnRH. La prescription est actuellement limitée à la période préopératoire des fibromes symptomatiques et pour une durée de trois mois. Un schéma comportant des séquences de traitement encadrées par des séquences sans traitement est en cours d’étude  (PEARL IV)   
 

• 1- Chabbert-Buffet N, Pintiaux-Kairis A, Bouchard P; VA2914 Study Group. Effects of the progesterone receptor modulator VA2914 in a continuous low dose on the hypothalamic-pituitary-ovarian axis and endometrium in normal women: a prospective, randomized, placebo-controlled trial. J Clin Endocrinol Metab. 2007 Sep;92(9):3582-9.
   
• 2- Ravet S, Munaut C, Blacher S, Brichant G, Labied S, Beliard A, Chabbert-Buffet N, Bouchard P, Foidart JM, Pintiaux A. Persistence of an intact endometrial matrix and vessels structure in women exposed to VA-2914, a selective progesterone receptor modulator. J Clin Endocrinol Metab. 2008 Nov;93(11):4525-31.
   
• 3- Xu Q, Ohara N, Chen W, Liu J, Sasaki H, Morikawa A, Sitruk-Ware R, Johansson ED, Maruo T. Progesterone receptor modulator CDB-2914 down-regulates vascular endothelial growth factor, adrenomedullin and their receptors and modulates progesterone receptor content in cultured human uterine leiomyoma cells. Human Reprod 2006; .21 (9 ):2408–16.
   
• 4- Xu Q, Takekida S, Ohara N, Chen W, Sitruk-Ware R, Johansson ED, Maruo T. Progesterone receptor modulator CDB-2914 down-regulates proliferative cell nuclear antigen and Bcl-2 protein expression and up-regulates caspase-3 and poly(adenosine 5'-diphosphate-ribose) polymerase expression in cultured human uterine leiomyoma cells. J Clin Endocrinol Metab. 2005 Feb;90(2):953-61.
   
• 5- Horak P, Mara M, Dundr P, Kubinova K, Kuzel D, Hudecek R, Chmel R. Effect of a selective progesterone receptor modulator on induction of apoptosis in uterine fibroids in vivo. Int J Endocrinol. 2012;2012:436174.
   
• 6-Donnez J, Tomaszewski J, Vázquez F, Bouchard P, Lemieszczuk B, Baró F, Nouri K, Selvaggi L, Sodowski K, Bestel E, Terrill P, Osterloh I, Loumaye E; PEARL II Study Group. Ulipristal acetate versus leuprolide acetate for uterine fibroids. N Engl J Med. 2012 Feb 2;366(5):421-32. 
   
• 7-Donnez J, Tatarchuk TF, Bouchard P, Puscasiu L, Zakharenko NF, Ivanova T, Ugocsai G, Mara M, Jilla MP, Bestel E, Terrill P, Osterloh I, Loumaye E; PEARL I Study Group. Ulipristal acetate versus placebo for fibroid treatment before surgery. N Engl J Med. 2012 Feb 2;366(5):409-20. 
   
• 8-Mutter GL, Bergeron C, Deligdisch L, Ferenczy A, Glant M, Merino M, Williams AR, Blithe DL. The  spectrum of endometrial pathology induced by progesterone receptor modulators. Mod Pathol. 2008 May;21(5):591-8.
   
• 9-Williams AR, Bergeron C, Barlow DH, Ferenczy A. Endometrial morphology after treatment of uterine fibroids with the selective progesterone receptor modulator, ulipristal acetate. Int J Gynecol Pathol. 2012 Nov;31(6):556-69.