« Freeze all » : stratégie de transfert embryonnaire différée, pour toutes ?

Cette question est au cœur de l’actualité scientifique et pour preuve, 10 études cliniques randomisées sur le sujet sont en cours dans le monde pour y répondre.

Pourquoi choisir la politique de « freeze all » aujourd’hui ?

Tout d’abord, d'une part, par les progrès techniques récents apportés par la méthode vitrification (méthode ultra rapide de congélation des embryons) qui offre d’excellents résultats en termes de survie embryonnaire et minimisant ainsi le risque de perte d’embryons à la décongélation. D’autre part, du fait de l’effet délétère de la stimulation ovarienne (augmentation des taux sériques d'œstradiol et de progestérone) sur la réceptivité de l’endomètre lors du cycle en transfert frais. Enfin pour s’affranchir des problèmes de synchronisation entre le développement de l'embryon et la réceptivité de l'endomètre responsables souvent d'échecs d'implantation embryonnaire.

 Doit-on le proposer à toutes les patientes en AMP ?

L’étude (1) du Dr Barraud Lange et son équipe, menée dans le service de biologie de la reproduction de l’hôpital Cochin à Paris présentée à la FFER en septembre 2016 tente de répondre à cette question.

Pour ce faire, ils ont analysé de façon rétrospective les tentatives de FIV et d’ICSI entre décembre 2012 et avril 2015 ayant conduit à une grossesse ou pour lesquelles la totalité des embryons a été transférée. Les femmes ayant bénéficié d’un transfert différé (groupe non exposé) ont été appariées aux femmes exposées à un premier transfert frais en utilisant la méthode du score de propension ; ceci dans le but de réduire les biais liés aux études observationnelles. Les indications du transfert différé étaient de manière systématique : la prévention du risque d’hyperstimulation, l’élévation prématurée de la progestérone en phase folliculaire, les anomalies endométriales, de manière non systématique : les antécédents d’échecs d’implantation et l’endométriose ; il a été tenu compte d’une seule tentative par patiente, la plus récente. Le critère de jugement principal était la survenue d’une grossesse évolutive.

Le score a conduit à l’appariement de 398 patientes dans chaque groupe. Le taux cumulé de grossesse évolutive était de 57,5% dans le groupe de patientes exposées à un premier transfert frais et 40% dans le groupe non exposé(p<0.001). La différence était très importante avec un odds ratio estimé à 2,04(1,54-2,69), enfin le nombre moyen de transferts nécessaires à la survenue d’une grossesse était de 1,3 et 1,4 dans le groupe exposé et non exposé respectivement avec p=0,58. Les résultats de cette étude montre donc un avantage en termes de grossesses évolutives sur le premier transfert embryonnaire en frais.

Les conclusions des études randomisées en cours permettront de savoir si le transfert frais doit ou non rester la règle.

Si cette étude nous conforte dans l'idée que cette stratégie de « freeze all » ne doit peut-être pas être menée d'emblée chez toutes les patientes en AMP, n'y a-t-il pas des indications particulières où elle revêt un intérêt ?

L’élévation prématurée de la progestérone en phase folliculaire présente dans 5 à 38 % des cycles d’AMP ou encore les cas d’échecs répétés d’implantations, les femmes âgées de plus de 39 ans peuvent être des indications débattues de « freeze all ».

 Indications « potentielles » pour le" freeze all "

1) Elévation prématurée de la progestérone

Examinons l ’étude récente menée par Mae Wu Healy et son équipe(2), dans le centre de reproduction du Maryland. L’objectif était de savoir si la politique de freeze all améliorait les résultats lorsqu'une élévation prématurée de progestérone était présente lors du transfert frais.

Pour ce faire, ils ont mené sur 3 ans (2011 à 2013) de façon rétrospective deux analyses. La première analyse appariée sur 608 patientes qui ont bénéficié d’un transfert frais d’embryons (TF) puis d’un transfert d’embryon congelé (TEC). La deuxième analyse non appariée compare 3289 TF avec 834 TEC avec une sous analyse restreinte aux seuls transferts de blastocystes de top qualité (1437 vs 595). Le dosage de la progestérone a été fait le jour du déclenchement.

Les résultats en termes de taux de naissances lorsque la progestérone est élevée ne sont impactés négativement que sur les transferts frais. Les résultats pour les deux analyses (apparié et non appariées) montrent une association négative entre le taux de progestérone le jour du déclenchement et le taux de naissance des TF mais pas après TEC. Cette tendance persiste après ajustement sur le stade, le nombre et la qualité des embryons transférés. De plus, lorsque le taux de progestérone au déclenchement était supérieur ou égal à 2 ng/ml, le taux de naissance était supérieur après TEC versus TF (47% vs 10%) dans l’analyse appariée, dans l’analyse non appariée (51% vs 14%), ainsi que dans la sous analyse avec les transferts restreints au top blastocystes (51% vs 29%) et ce de façon significative.

Plusieurs hypothèses sont émises pour expliquer cette différence. L’asynchronisme entre l’embryon et l’endomètre pourrait en être une. Des biopsies d’endomètre réalisées chez des patientes avec des taux de progestérone supérieurs à 1,5 ng/ml révèlent des profils d’expression géniques différents de celles dont la progestérone est inférieure.

Ces données confortent de nombreuses études qui suggèrent que l’élévation de la progestérone altère le développement de l’endomètre et confirment que la stratégie de freeze all dans ce cadre est une bonne indication.

2) Après un premier échec d’implantation suite à un transfert de blastocyste sur le cycle frais

Shapiro et son équipe (3) ont mené une étude rétrospective, dans le centre de reproduction de Las Vegas sur 269 patientes qui ont eu un échec d’implantation après transfert de blastocyste en cycle frais.

 Sur ces 269 patientes, sur le cycle suivant d’AMP, 163 ont choisi de faire du transfert frais (TF) au stade de blastocyste et 106 ont choisi de faire du freeze all. Le groupe de freeze all (TEC) était associé à un taux de naissance supérieur comparativement à celui du transfert frais (p<0,0001) et un odds ratio égal à 3,8 (IC :95% 2,1-7,2), le taux cumulé de naissance était également supérieur (OR 1,9, IC :95% 1,1-3,3) P=0,0287).

Cette étude suggère que les échecs d’implantation seraient en partie expliqués par l’altération de la réceptivité de l’endomètre suite à la stimulation ovarienne et pourraient être évités grâce à la politique de freeze all.

3)  Patientes en AMP de plus de 39 ans

Une équipe espagnole a présenté à la FFER en septembre 2016 un poster (4) sur les résultats de freeze all chez les patientes âgées de 39 ans et plus.

Dans cette étude, ils ont analysé leurs résultats de 2015 sur 201 transferts d’embryons frais dont 129 obtenus à partir d’ovocytes de patientes (n=129) et de donneuses(n=72) et de 152 transferts d’embryons congelés (obtenus à partir d’ovocytes de patientes (n=116) et de donneuses(n=36).

Les résultats sont les suivants : dans les cycles réalisés avec les propres ovules , les taux de grossesses des transferts d’embryons vitrifiés , réalisés sous traitement hormonal substitutif , sont plus élevés que ceux des embryons frais (51,72% vs 38,76%). Cette différence était plus marquée pour les patientes de plus de 39 ans (22,26% vs 44,44%). Cependant, ils n’observaient pas de différence significative dans les taux de grossesses des cycles de dons d’ovocytes entre les embryons frais et cryo conservés (65,28% vs 66,67%).

Pour conclure, si le freeze all a un intérêt indiscutable pour éviter le risque d’hyperstimulation, les équipes doivent désormais s’interroger aux vues des récentes études sur la possibilité de le proposer également dans les cas d’élévation prématurée de la progestérone en phase folliculaire mais aussi après des échecs d’implantations suite au transfert de blastocystes en frais ou pourquoi pas chez des femmes de plus de 39 ans. Pour ce qui est de le proposer d’emblée à toutes les patientes, les résultats des études prospectives randomisées en cours apporteront des éléments de supériorité ou non par rapport au transfert frais.

Bibliographie
(1) Barraud -Lange V, Rouquette A, Le Foll N, Celton N,Santulli P, Pocate-Cheriet K, Wolf JP.Transfert embryonnaire :le temps du « tout congelé » est-il venu ? Résultat d’une étude de cohorte.Congrès de la FFER 2016.poster numéro 95.
(2) Healy MW ,Patounakis G,Connell MT, Devine K, DeCherney AH, Levy MJ,  Hill MJ. Does a frozen embryo transfer ameliorate the effect of elevated progesterone seen in fresh transfer cycles ? Fertil Steril 2016 .105(1):93-9.
(3) Shapiro BS, Daneshmand ST, Garner FC, Aguirre M, Hudson C, Thomas S. Evidence of impaired endometrial receptivity after ovarian stimulation for in vitro fertilization: a prospective randomized trial comparing fresh and frozen-thawed embryo transfer in normal responders. Fertil Steril. 2011 96(2):344-8.
(4) Mandiola Arizmendiarreta M, Soubelet Fagoaga M, Rodriguez Vierbucher L, Martinez Amundarain I, Carbonero Martinez K , Atutxa Esparta F, Alvarez Espinosa Y,Martinez Amuchastegui .Vitrification systématique pour les patientes de plus de 39 ans ? Congrès de la FFER 2016. Poster numéro 3.

 
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