Comment préserver la fertilité chez une femme porteuse d’une mutation constitutive délétère de BRCA1 ou BRCA2

Les patientes porteuses de mutations constitutives délétères (MCD) de BRCA1 ou BRCA2 sont exposées à un haut risque de cancer du sein, de survenue précoce par rapport à la population générale. Elles sont donc également exposées au risque d’infertilité à l’issue du traitement de ce cancer. Par ailleurs le risque de carcinome épithélial annexiel est également élevé et précoce, et entre en ligne de compte dans la stratégie.

Les modalités de préservation de la fertilité disponibles incluent la cryopréservation d’ovocytes matures obtenus par ponction ovarienne après stimulation, la cryopréservation d’ovocytes maturés in vitro après ponction ovarienne sans stimulation, et la cryopréservation de cortex ovarien.

 1- La stimulation ovarienne est la stratégie la plus robuste en termes de recul et de données tant en termes d’impact maternel que d’impact sur la descendance, dans le contexte de l’infertilité de couple. Les données spécifiques au contexte oncologique d’une part et aux patientes porteuses de MCD d’autre part sont plus restreintes.

La stimulation ovarienne n’est pas associée dans la population générale a un sur risque significatif de cancer du sein. Les données de cohorte les plus récentes montrent un risque relatif significatif mais très modeste en lien avec le traitement par AMP d’une infertilité de couple. Dans la population des femmes porteuses de MCD de BRCA1 ou BRCA2, deux articles sont disponibles et ne montrent pas de sur risque significatif lié au traitement par AMP d’une infertilité de couple.

Il n’a pas été démontré de sur risque de cancer annexiel en lien avec la stimulation ovarienne en AMP dans la population générale. Dans la population des femmes porteuses de MCD de BRCA1 et 2 l’unique étude disponible ne met pas en évidence de sur risque.

Au cours du traitement d’un cancer du sein avéré, la stimulation ovarienne est utilisée entre la prise en charge chirurgicale et la chimiothérapie. La stimulation ovarienne associée à un co traitement par inhibiteurs de l’aromatase permet d’obtenir de bons rendements ovocytaires sans élévation des taux d’estradiol. La stimulation par tamoxifène et FSH donne de moins bons rendements et induit théoriquement un sur risque thrombotique. Les inhibiteurs de l’aromatase ne sont pas utilisés dans le contexte de la préservation de fertilité en France, en dehors de protocoles d’études. C’est pourtant le protocole qui a été évalué par Oktay avec un recul de 2   puis 5 ans, ne montrant pas de sur risque de rechute du cancer du sein dans une population « tout venant » c’est-à-dire non spécifiquement constituée de femmes porteuses de MCD de BRCA1 ou BRCA2.

Le protocole le plus utilisé en France fait appel à une stimulation par FSH + antagoniste de la GnRH, associée à un déclenchement par agoniste de la GnRH afin de limiter le risque d’hyperstimulation. Celui-ci peut être débuté de façon aléatoire au cours du cycle.

La stimulation ovarienne post opératoire n’est donc pas contre indiquée chez les femmes porteuses de MCD de BRCA1 ou 2 chez qui l’indication d’une préservation de fertilité est établie.

Par ailleurs l’hypothèse d’une diminution de la fertilité chez les femmes porteuses de MCD de BRCA1 a été soulevée par l’équipe d’Oktay   en premier, avec un risque de moindre réponse à la stimulation ovarienne.   Les taux de naissance par ovocyte congelé sont d’environ 6% dans la population générale.

2 - La ponction sans stimulation suivie de maturation ovocytaire in vitro (MIV) a été moins évaluée. Celle-ci peut intervenir à tout moment du cycle   et avant la chirurgie. Le taux de maturation in vitro est variable mais en moyenne autour de 50 % . Elle est donc réservée aux cas de contre- indication à la stimulation, chez des femmes présentant un compte folliculaire antral important. La MIV peut être proposée aux femmes porteuses de MCD de BRCA1 ou BRCA2.

3 - Le prélèvement de cortex ovarien en vue de cryopréservation puis de réimplantation, soit eutopique dans l’ovaire, soit ectopique dans la fossette ovarienne a un recul plus limité encore, chez les femmes non porteuses de MCD et hors du contexte oncologique. Compte tenu du risque de carcinome épithélial ovarien lié aux MCD de BRCA1 ou BRCA2 et de la présence de lésions occultes dans 15% des pièces d’annexectomie prophylactique il semble peu raisonnable de proposer cette stratégie à ces patientes. Les recommandations de l’INCA 2017 recommandent de ne pas procéder à la greffe de fragments ovariens. Chez les patientes très jeunes peut se discuter un prélèvement de cortex ovarien, avec l’espoir d’une avancée significative des progrès de maturation ovocytaire ex vivo.

Références

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