Le diabète de type 2 est associé à un sur-risque de cancers. Certaines études retrouvent un risque accru de cancers du sein chez les diabétiques après la ménopause. Le diabète de type 2 est caractérisé par une insulino-résistance et son hyper-insulinisme compensateur. Outre ses effets métaboliques bien connus, l’insuline possède une action mitogène médiée par son propre récepteur et celui de l’IGF1. Plusieurs faits attestent de cette relation intime entre hyper-insulinisme et cancer du sein : des études épidémiologiques ont démontré que l’insulino-résistance et l’hyper-insulinisme étaient associés à un risque augmenté de cancers épithéliaux comme le rein, le colon, la prostate et le sein. Des taux plus élevés d’insulinémie à jeun chez des non diabétiques sont d’ailleurs associés à un plus fort risque de cancer du sein. La mortalité des femmes atteintes de cancer du sein est augmentée en cas de diabète. Pour toutes ces raisons, l’idée d’améliorer l’insulino-résistance et de corriger l’hyper-insulinisme, lorsqu’elles existent, parait séduisante et pourrait s’avérer être une stratégie efficace pour réduire le risque de survenue d’un cancer du sein et la mortalité associée.

La metformine est bien connue pour réduire l’hyper-insulinémie et l’insulinorésistance en diminuant la néoglucogenèse hépatique et en favorisant l’utilisation musculaire du glucose. Des études observationnelles ont rapporté une association entre l’emploi de cette molécule et la diminution du risque de certains cancers. Concernant l’association au risque de cancer du sein, des études préliminaires in vitro évoquent un possible effet bénéfique anti-tumoral direct de la metformine par l’activation de l’AMPK et son retentissement sur le métabolisme de la cellule cancéreuse.

Une équipe suisse a voulu travailler sur cette hypothèse en réalisant une étude cas-contrôles visant à explorer l’association entre une utilisation prolongée de metforminre, ou d’autres agents anti-diabètiques, et le risque de cancer du sein. Les auteurs ont utilisé, pour cela, des données de registres tenues par des généralistes entrainés, au Royaume-Uni, rapportant des éléments divers concernant les pathologies, traitements, hospitalisations …. d’environ 5 millions de personnes représentatives de la population générale.

Ainsi, 22 621 femmes diabétiques, âgées de 30 à 79 ans, traitées par voie orale ont été étudiées. 305 cas de cancers du sein invasifs ou in situ ont été identifiés. L’âge moyen lors du diagnostic de cancer était de 67,5 ans. Les femmes témoins diabétiques, indemnes de tout cancer, étaient appariées pour l’âge, la date, le médecin référent entre autres.

L’utilisation de metformine, toute durée confondue, n’interférait pas avec le risque de survenue d’un cancer du sein. En revanche, pour de longues durées de traitement, il apparaissait une diminution significative du risque dès 3,5 ans et pour des prescriptions de plus de 5 ans ce risque relatif, après ajustement sur divers facteurs confondants, était de 0.44 (0.24-0.82). Cette modification du risque n’était pas retrouvée, quelle que soit la durée pour les autres anti-diabétiques oraux, notamment pour les sulfamides.

Plusieurs études effectuées chez des femmes, avant ou après la ménopause, qu’elles soient diabétiques ou non, révèlent une association entre le risque de cancer du sein et l’hyperinsulinisme et insulinorésistance. Divers auteurs ont émis l’hypothèse d’une action de la metformine à la fois sur la diminution de l’hyperinsulinisme et l’inhibition de la croissance cellulaire par le biais de l’activation de l’AMPK.

Cette petite étude d’observation garde les limites relatives à ce type d’études épidémiologiques et ne permet en aucun cas de tirer une relation de causalité. Elle s’inscrit cependant dans la mouvance actuelle avec une hypothèse de travail séduisante qui justifie certainement la mise en place d’essais cliniques chez des patientes diabétiques de type 2 ou en hyperinsulinisme.

Bodmer M, Meier Ch, Krähenbühl S, Jick S, Meier Ch R. Long-term metformin use is associated with decreased risk of breast cancer. Diabetes Care 2010;33:1304-1308.