L’exploration de la fertilité masculine passe principalement par une analyse du sperme consistant à réaliser un spermogramme et un spermocytogramme, et de nombreuses publications en Assistance Médicale à la Procréation montrent que des résultats normaux de ces paramètres sont favorables pour une grossesse avec une conjointe ne présentant pas de signes d’infertilité. Néanmoins, dans certains cas, ces paramètres sont insuffisants pour identifier certaines causes d’infertilité masculine.
Cet article fait le point sur les causes épigénétiques masculines pouvant expliquer des anomalies de fécondation, de développement embryonnaire précoce, et une infertilité d’origine masculine alors que les paramètres spermatiques classiques sont normaux.
Les mécanismes épigénétiques sont des phénomènes qui entraînent des modifications d’expression du génome sans modification de la structure des séquences d’ADN (à la différence des mutations).
Les modifications épigénétiques sont particulièrement présentes pendant les mécanismes permettant la formation d’un spermatozoïde à partir d’une spermatogonie : spermatogénèse avec processus méiotique, puis spermiogénèse. Elles sont principalement liées à des processus de méthylation ou d’acétylation de l’ADN, à de modifications des histones et leurs remplacements par des protamines, à des modifications de la structure de la chromatine dans l’espace, et à l’interaction avec les ARN spermatiques.
La méthylation du génome est un mécanisme dynamique permettant une modulation de l’expression des gènes et de leurs promoteurs, soit en permettant leurs expressions, soit leurs mises en silence. Des modifications importantes de la méthylation du génome ont lieu pendant la spermatogénèse, puis pendant les premières étapes de l’embryogénèse. Il a été publié des perturbations des phénomènes de méthylation du génome chez les patients présentant une OAT par rapport à de témoins (RAHIMINIA T et al, 2018; OLSZEWSKA M et al, 2017). Il a été également émis l’hypothèse que certains processus d’AMP pourraient avoir une répercussion sur les phénomènes de méthylation de l’ADN (OWEN CM et al, 2009) ; à moins que ces anomalies soient justement en rapport avec la population infertile.
D’autre part, les gènes soumis à empreinte ne subissent pas les mêmes phénomènes de modification de la méthylation pendant ces évènements et peuvent être particulièrement impactés en cas d’anomalie ; ces anomalies pouvant entrainer des altérations de l’embryon ou du placenta selon l’origine du parent portant l’anomalie.
Or ces anomalies ne peuvent pas être mises en évidence par le spermogramme. Par exemple un gène comme IGFR1 a été démontré comme ayant un rôle dans la capacitation du sperme (processus permettant la fécondation de l’ovocyte). Ce gène est régulé par le couple H19/IGF2. Une modification des processus de méthylation de H19 entraine une modification de l’action de IGFR1 d’où une modification de la capacitation du sperme (WANG J et al, 2015).
Remodelage de la chromatine du spermatozoïde
Le spermatozoïde, cellule hyper-spécialisée, subit des modifications très importantes de son noyau au cours de la spermatogénèse entrainant une importante compaction de la chromatine afin de protéger l’ADN des agressions extérieures. Ces modifications se font en partie grâce au remplacement des histones présentes sur l’ADN par des protamines, phénomènes contrôlés par des topi-isomérases. Cette compaction de l’ADN spermatique entraine de fortes modifications de sa structure dans l’espace ainsi qu’une mise en silence de certains gènes. Des altérations de ces phénomènes de protamination peuvent affecter l’information épigénétique transmise par le génome paternel et altérer le développement embryonnaire (FRANCIS S et al, 2014, MARCHIANI S et al, 2017).
Les protamines ne remplacent pas toutes les histones, et les histones résiduelles présentes sur l’ADN spermatique continuent à jouer un rôle dans les phénomènes de régulation de certains gènes. Une altération de ce processus et notamment de la structure des histones dans l’espace entraine une modification de leur méthylation par les méthyl-transférase et un défaut de fonctionnement de la régulation génique pouvant être impliqué dans des défauts de développement embryonnaire (FOURNIER C et al, 2018).
Le spermatozoïde contient de très nombreux ARN, certains étant des ARN codant (mARN) et d’autres des ARN non codant (miARN). Les rôles de certains de ces ARN ne sont pas connus, mais il est probable qu’ils aient un rôle dans la transmission de phénotype paternel comme par exemple l’obésité (DONKIN I et al, 2016), dans la maturation du spermatozoïde au cours de la spermiogénèse (XIAO J et al 2018 ; CONINE CC et al, 2018) et dans le développement embryonnaire précoce en modulant l’expression de certains gènes (CHEN Q et al, 2016).
CONCLUSION
Ces données montrent que des causes épigénétiques impactant le spermatozoïde peuvent altérer les processus de fécondation et de développement embryonnaire précoce malgré des résultats de spermogramme correct, et sans qu’une cause d’infertilité ne soit trouvée chez la conjointe.
Il est également important de noter que ces phénomènes épigénétiques peuvent être très influencés par des phénomènes environnementaux (DONKIN I et al)
Il sera souhaitable de trouver des outils diagnostic permettant d’aller plus loin dans l’exploration des paramètres du sperme (par exemple des profils de méthylation du sperme).
Ces analyses de spermiologie spécialisée sont déjà réalisées par certains laboratoires en étudiant la structure de l’ADN spermatique par l’analyse de la fragmentation et de la décondensation de celui-ci ; même si cette analyse reste insuffisante pour explorer les phénomènes épigénétique du spermatozoïde, elle en est une première étape.
Références
Epigenetics of Male Fertility: Effects on Assisted Reproductive Techniques.
Giacone F, Cannarella R, Mongioì LM, Alamo A, Condorelli RA, Calogero AE, La Vignera S.
World J Mens Health. 2018 Nov 27
Imprinting disorders and assisted reproductive technology.
Owen CM, Segars JH Jr.
Semin Reprod Med. 2009 Sep;27(5):417-28.
Sperm chromatin and DNA integrity, methyltransferase mRNA levels, and global DNA methylation in oligoasthenoteratozoospermia.
Rahiminia T, Yazd EF, Fesahat F, Moein MR, Mirjalili AM, Talebi AR.
Clin Exp Reprod Med. 2018 Mar;45(1):17-24
Global methylation status of sperm DNA in carriers of chromosome structural aberrations.
Olszewska M, Barciszewska MZ, Fraczek M, Huleyuk N, Chernykh VB, Zastavna D, Barciszewski J, Kurpisz M.
Asian J Androl. 2017 Jan-Feb;19(1):117-124
Quantitative phosphoproteomics analysis reveals a key role of insulin growth factor 1 receptor (IGF1R) tyrosine kinase in human sperm capacitation.
Wang J, Qi L, Huang S, Zhou T, Guo Y, Wang G, Guo X, Zhou Z, Sha J.
Mol Cell Proteomics. 2015 Apr;14(4):1104-12
Aberrant protamine content in sperm and consequential implications for infertility treatment.
Francis S, Yelumalai S, Jones C, Coward K.
Hum Fertil (Camb). 2014 Jun;17(2):80-9
Chromatin Protamination and Catsper Expression in Spermatozoa Predict Clinical Outcomes after Assisted Reproduction Programs.
Marchiani S, Tamburrino L, Benini F, Fanfani L, Dolce R, Rastrelli G, Maggi M, Pellegrini S, Baldi E.
Sci Rep. 2017 Nov 9;7(1):15122
The impact of histones linked to sperm chromatin on embryo development and ART outcome
Fournier C, Labrune E, Lornage J, Soignon G, Giscard d'Estaing S, Guérin JF, Benchaib M.
Andrology. 2018 May;6(3):436-445
Obesity and Bariatric Surgery Drive Epigenetic Variation of Spermatozoa in Humans.
Donkin I, Versteyhe S, Ingerslev LR, Qian K, Mechta M, Nordkap L, Mortensen B, Appel EV, Jørgensen N, Kristiansen VB, Hansen T, Workman CT, Zierath JR, Barrès R.
Cell Metab. 2016 Feb 9;23(2):369-78
Research progress in sRNAs and functional proteins in epididymosomes.
Xiao J, Wang X, Luo Y, Li XK, Li XW.
Yi Chuan. 2018 Mar 20;40(3):197-206
Small RNAs Gained during Epididymal Transit of Sperm Are Essential for Embryonic Development in Mice.
Conine CC, Sun F, Song L, Rivera-Pérez JA, Rando OJ.
Dev Cell. 2018 Aug 20;46(4):470-480
Epigenetic inheritance of acquired traits through sperm RNAs and sperm RNA modifications.
Chen Q, Yan W, Duan E.
Nat Rev Genet. 2016 Dec;17(12):733-743.
Sperm epigenetics and influence of environmental factors.
Donkin I, Barrès R.
Mol Metab. 2018 Aug;14:1-11. doi: 10.1016/j.molmet.2018.02.006. Epub 2018 Feb 2
