Comment classer les contraceptifs hormonaux ?

Classer les contraceptions hormonales systémiques n’est pas un exercice de style, une lubie taxinomique. En effet ce classement a pour objectif de faciliter la prescription des praticiens qui peuvent choisir un l’intérieur d’une classe suivant la problématique posée comme l’efficacité : classement suivant la durée d’action, le contrôle du cycle : classement suivant la dose d’estrogène, la prise en charge de l’hyperandrogénisme : classement suivant la génération de progestatif… mais aussi et surtout classement suivant le risque potentiel de phlébite : classement suivant la dose d’estrogène et  l’androgénicité du progestatif. Ainsi la Haute Autorité de Santé (HAS) préconise d’utiliser les estroprogestatifs faiblement dosés en éthinyl estradiol avec un progestatif de seconde génération en première intention. Cette recommandation basée sur une classification est bien à l’origine de plaintes devant la justice de la part de patientes ayant souffert d’accidents thrombo emboliques. Le risque médico-légal issu de ce classement est donc indéniable.

Mais classer les contraceptions hormonales n’est pas chose aisée. En effet le type de classement choisi dépend de l’objectif recherché.

  • On peut ainsi les classer suivant leur schéma thérapeutique : monophasique biphasique, triphasique quadriphasique ou bien selon le type de prise : continue, ou discontinue, selon la durée d’administration du principe actif : 21jours/28 24 jours/28 ou continue, et encore selon la voie d’administration : orale, trans cutanée, vaginale, sous cutanée, intramusculaire ou bien encore suivant le fait qu’ils sont ou non remboursés…

De telles classifications ne présentent guère d’intérêt.

  • Probablement plus intéressante serait une classification selon la durée d’action :
    • contraceptions d’urgence (post coïtales ou de rattrapage), ou au jour le jour (pilule), hebdomadaire (patch), mensuelle (anneau) ou trimestrielle (intramusculaire) pluriannuelle (dispositif intra utérins ou implants)
       
  • Plus pertinente est la classification par type et dose d’estrogène :
    • Ethinyl estradiol (EE²) fortement dosées avec plus de 50 microgrammes (EE²) (disparues du marché),  normo dosées avec plus de 30 mcg, mini dosées avec moins de 30 mcg d’EE²,
       
    • Estradiol naturel (bio-identique) (E²) ou assimilé (valérate d’estradiol),
       
    • Enfin sans estrogènes dite progestative pure ; anti ovulatoire ou non.
       
    • Une telle classification ne reflète davantage bien qu’imparfaitement la tolérance clinique et le risque thromboembolique.
       
  • La classification traditionnelle habituellement utilisée est la classification des estroprogestatifs suivant le type de progestatif associé:
    • première génération : noréthistérone 
       
    • secondegénération : lévonorgestrel, norgestimate 
       
    • troisième génération : désogestrel, gestodène, dienogest

Ces « générations » sont le reflet de l’androgénicité des progestatifs appartenant à la classe des 19 nortestostérones. Cette classification des estroprogestatifs a eu un regain d’intérêt depuis 15 ans du fait de leurs impacts hépatiques différents mesurés sur le taux de SHBG circulant qui reflèterait le risque thrombo-embolique veineux. L’androgénicité du progestatif tamponnerait en effet en partie, l’impact de l’éthinyl estradiol au niveau du foie et modulerait l’effet sur la résistance acquise à la protéine C activée.

  • Plus récemment sont apparus des contraceptifs estroprogestatifs dont le progestatif n’est plus dérivé de la testostérone mais de la progestérone.

Ces dérivés de la progestérone appartiennent :

  • soit à la classe des prégnanes : acétate de cyprotérone (Diane® qui n’est cependant pas à proprement parler un contraceptif), acétate de chlormadinone, drospirénone.
     
  • soit à la classe des norprégnanes : nomégestrol acétate.

 Ces dérivés de la progestérone ont été classés 4èmegénération ce qui stricto sensu est impropre car les générations de progestatif font référence à des dérivés de la testostérone, mais pourquoi pas ?

 En fait tout était simple tant que l’estrogène utilisé était uniquement l’éthinyl estradiol car on pouvait classer les estroprogestatifs suivant la classe du progestatif en:

  • EE² + progestatif androgénique 1ére et seconde génération réputées moins thrombogènes
     
  • EE² + progestatifs non androgéniques : 3éme génération
     
  • EE² + dérivés de la progestérone = 4ème génération.

La situation s’est singulièrement compliquée depuis l’apparition de contraceptifs estroprogestatifs dont l’estrogène n’est plus l’EE² mais le valérate d’E² pour Qlaira® et l’E²  pour Zoely®, le premier associé à un progestatif de 3ème génération le dienogest et le second à un progestatif norprégnane l’acétate de nomégestrol.

Dans ces deux contraceptifs le progestatif n’est pas androgénique mais le remplacement de l’EE² par le valérate d’E² ou l’E² atténue considérablement l’impact hépatique en général, et sur les facteurs de coagulation en particulier, de l’estrogène ce qui ne permet plus de les assimiler aux estroprogestatifs classiques ou l’estrogène est l’éthinyl estradiol.
La confusion est à son comble lorsque l’AFSSAPS publie un document « point d’information » le 14 novembre 2011 inattendu classant les estroprogestatifs de la façon suivante :

  • première, seconde et troisième génération avec l’éthinyl estradiol comme estrogène et comme progestatifs les dérivés de la testostérone
     
  • création d’une « 4éme génération » d’estroprogestatifs comprenant sans distinction d’estrogène les dérivés de la progestérone :
    • chlormadinone acétate, drospirénone, et  l’acétate de nomégestrol (non cité probablement alors  car non commercialisé)
    • et  un dérivé de la testostérone de 3ème génération : le diénogest.
       
  • Enfin, à part, une classe progestative pure : lévonorgestrel et desogestrel.

    On voit immédiatement apparaitre dans certains documents une confusion extrême où est attribué maladroitement un sur-risque thrombo-embolique veineux au estroprogestatifs de 3ème et  4ème génération.

Pour sortir de cet imbroglio on peut proposer la classification suivante:

  • Contraceptifs contenant de l’EE²
    • .  Première génération : Triella®   = EE² + progestatif de première génération
       
    • . Seconde génération : Stédiril®, Minidril® et génériques, Leeloo®-Lovavulo®, Trinordiol® et génériques, Cilest®-Effiprev®, Evra patch®, Tricilest®-Triafemi® = EE² + progestatifs de seconde génération
       
    • .  Troisième génération : Varnoline® et génériques, Mercilon® et génériques, Nuvaring®, Minulet®- Moneva® et génériques, Harmonet®-Méliane® et génériques, Mélodia®-Minesse® et génériques, Phaeva®-TriMinulet® = EE² + progestatif de troisième génération
       
    • . Quatrième génération : les estroprogestatifs contenant des dérivés de la progestérone (Diane®), Belara®, Jasmine® et génériques, Jasminelle® et génériques, et Yaz® = EE² + progestatif de quatrième génération
       
  • Contraceptifs contenant du valérate d’E² ou de l’E²
    • Avec progestatif dérivé de  la 19 nortestostérone: Qlaira®
       
    • Avec  progestatif dérivé de la progestérone: Zoely®
       
  • Contraceptif sans estrogène
    • Avec progestatifs dérivés de la 19 nortestostérone :
      • sans blocage de l’ovulation Microval®
      • avec blocage de l’ovulation Cérazette®, Nexplanon®
         
    • Avec progestatif dérivé de la progestérone : Dépoprovéra®

 

Cette classification aurait au moins le mérite de ne pas entrainer de confusion dans le débat actuel sur le risque thrombo-embolique des estroprogestatifs contraceptifs.

Liste des conflits d’intérêt : l’auteur est consultant pour les laboratoires Codepharma, HRA, MSD et Teva-Théramex

Bibliographie

  • Schindler et al .Classification and pharmacology of progestins Maturitas 2003;46:S7-6,
  • Sitruck-Ware et al Pharmacological profiles of progestins, Maturitas 2004;47;227-83

 
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