Le SOPK est associé à une augmentation des complications de la grossesse telles que pré-éclampsie, diabète gestationnel, petit poids de naissance, fausse-couche et prématurité. Cette dernière est à l’origine d’une importante morbidité voire mortalité néonatale. Des études récentes suggèrent que la metformine pourrait avoir des effets anti-inflammatoires indépendamment de son pouvoir sur la régulation du métabolisme glucidique. L’utilisation de la metformine durant la grossesse semble sans risque tératogène. Une étude pilote n’avait pas montré de différence entre les grossesses des femmes atteintes de SOPK traitées ou non par metformine, probablement par faute de puissance statistique.
Une nouvelle étude multicentrique randomisée, en double aveugle, versus placebo a été menée par la même équipe dans le but d’analyser le risque de fausse-couche et de prématurité chez des femmes atteintes de SOPK enceintes. Les patientes éligibles pour cette étude étaient des femmes, dont le diagnostic de SOPK était certain à partir des critères habituels, âgées de 18 à 45 ans vues en consultation pour une grossesse simple entre 6 semaines et 12+6 j. Elles recevaient soit 500 mg 2 fois / j de metformine soit un placebo durant la première semaine de traitement puis 1000 mg 2 fois/j ou placebo dès la 2ème semaine jusqu’à l’accouchement. Le traitement était débuté le plus tôt possible après la première consultation durant le 1er trimestre de grossesse.
Toutes les femmes recevaient par ailleurs les conseils hygiéno-diététiques habituels ainsi qu’un complément vitaminique à base d’acide folique dosé à 0,4mg. Des visites de suivi étaient organisées à 19, 28, 32 et 36 semaines puis 8 semaines après l’accouchement pour la mère et l’enfant. Une HGPO avec 75 g de glucose était réalisée à l’inclusion puis à 28 semaines. En cas de découverte d’un diabète, la prise en charge s’effectuait selon les recommandations en vigueur. Une échographie obstétricale était pratiquée à 19 et 32 semaines.
Le but principal était d’évaluer l’incidence de fausse-couches tardives (entre 13 semaines et 22 semaines + 6 jours) et d’accouchements prématurés (entre 23 semaines et 36 semaines +6 jours). Etaient mesurés également l’incidence de diabète gestationnel, de pré-éclampsie, d’hypertension de grossesse ainsi que les admissions en soins intensifs des nouveau-nés. Etaient également analysés la prise de poids entre l’inclusion et 36 semaines, les mensurations, Ph et Apgar du nouveau-né, ainsi que d’autres pathologies ou malformations éventuelles.
Ainsi, 487 femmes ont été randomisées dans le groupe metformine (n=244) ou placebo (n=243). L’adhésion au traitement était jugée satisfaisante dans les 2 groupes : traitement suivi à plus >90% chez 61% des femmes dans le groupe metformine et chez 65% dans le groupe placebo.
Les FCS tardives et accouchements prématurés survenaient chez 5% des femmes utilisant la metformine et 10% des femmes sous placebo (OR= 0.50 IC à 95% 0.22-1.08). Il n’apparaissait pas de différence significative dans l’incidence de diabète gestationnel : 25% des femmes dans le groupe metformine et 24% chez celles du groupe placebo (OR= 1.09 IC à 95% 0.69-1.66). Le recours à une insulinothérapie s’est avéré nécessaire chez 4% d’entre elles dans les 2 groupes. Il n’apparaissait pas de différence significative dans la survenue de pré-éclampsie (3% et 7%). Aucune différence dans les effets secondaires « sérieux » entre les 2 groupes ni de complications liées au traitement bien qu’il existait, comme attendu, plus de diarrhée chez les femmes du groupe metformine entre 19 et 28 semaines puis idem. Les femmes du groupe metformine ont globalement pris moins de poids que celles du groupe placebo (-2,3 kg p<0.0001). La voie d‘accouchement était identique comme les paramètres de l’enfant à la naissance excepté le périmètre crânien (-0,4).
Une étude post-hoc a associé ces résultats avec ceux de 2 autres essais précédents des mêmes auteurs aboutissant à un total de 800 femmes randomisées. L’incidence de FCS tardives et d’accouchements prématurés était alors significativement diminuée dans le groupe metformine (OR= 0.43 IC à 95% 0.23-0.79). Cette analyse poolée permettait de mettre en évidence que la metformine était d’autant plus bénéfique en termes de réduction de FCS tardive et prématurité en cas d’hyperandrogénie plus marquée au départ, d’IMC plus élevé, et chez les femmes ayant plus eu recours à une PMA. Le nombre de grossesses à traiter pour éviter une FCS tardive ou un accouchement prématuré était de 18,4.
Chez les femmes enceintes atteintes de SOPK, la metformine débutée au 1er trimestre de grossesse et poursuivi jusqu’à l’accouchement pourrait réduire l’incidence de FCS tardives et d’accouchements prématurés sans modifier le risque de diabète gestationnel. Ceci est cependant à contrebalancer avec la découverte d’une augmentation du risque de surpoids à l’âge de 4 ans chez des enfants dont la mère avait reçu de la metformine durant la grossesse.
Plusieurs biais sont évoqués immédiatement : hétérogénéité du diagnostic de SOPK, origine multi ethnique, PMA chez 15-20% des femmes (SOPK plus sévère ?). Aucun de ces éléments n’était distingué pour l’analyse. Il est de plus très étonnant que la metformine ne diminue pas le risque de développer un diabète gestationnel mais cela avait déjà été retrouvé par d’autres études sans explication claire.
La metformine semblerait donc sans risque chez ces femmes et pourrait apporter un bénéfice en termes de complications lors de leurs grossesses. Chez celles déjà traitées avant la grossesse, ce traitement pourrait dès alors être poursuivi durant toute la grossesse. D’autres essais sont, bien sûr, nécessaire pour établir ces bénéfices.
Lovvik TS, Carslen S M, Salvesen O et al. Use of metformine to treat pregnant women with polycystic ovary syndrome (PregMet2): a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Diabetes Endocrinol 2019 Feb 18. Pii: S2213-8587 (19)30002-6.
