Le Risque vie durant de maladie d’Alzheimer1 (MA) est deux fois supérieur chez la femme comparativement à l’homme. Avec l’âge, après la ménopause, les femmes perdent leur première source d’Estrogènes (EG)2. Le faible taux d’EG contribue très certainement à la vulnérabilité des femmes âgées pour la MA3. Comme pour d’autres systèmes tirant un bénéfice, en ménopause, d’une imprégnation estrogénique de longue durée (os, vasculaire, diabète), plusieurs études suggèrent un retard du déclin cognitif proportionnel à la longueur de la vie reproductive4,5. Un faible taux d’Estradiol (E2) libre chez les femmes âgées est associé à un déclin cognitif accéléré6. Mais les études randomisées examinant l’effet du THM en prévention de la MA n’ont pas trouvé de bénéfice7.

Ces données contradictoires nous forcent à modifier notre approche en privilégiant les données de la biologie, constamment en avance sur la clinique. Les dépôts de protéine βAmyloïde et les premiers agrégats de protéine Tau (les 2 stigmates principaux de la MA) surviennent en effet des années avant le déclin cognitif8. Elles conduisent également à une réflexion sur la nature des différents traitements, la façon de les administrer et le type de population qui en bénéficie.

Le THM peut-il prévenir la MA ? Il n’est pas possible aujourd’hui de répondre avec certitude à cette question, mais parmi tous les paramètres à considérer celui de la fenêtre d’intervention est probablement un des plus importants.

THM et fenêtre d’intervention

La fenêtre d’intervention est variable et est fonction du tissu cible considéré.

En prévention de l’ostéoporose, le THM est efficace quel que soit le niveau basal de risque et l’ancienneté de la ménopause9. A noter toutefois une moindre efficacité après pour une initiation après 60 ans10.

En prévention du diabète , le THM, quel qu’il soit, réduit le risque d’environ 30%11. Même s’il n’y a pas de notion de fenêtre d’intervention clairement établie, il n’y a plus de protection, dans la WHI, lorsque le traitement est instauré après 70 ans12. Pour ce qui est de l’insulinosensibilté, une étude randomisée a trouvé une perte de bénéfice lorsque le traitement est administré plus de 6 ans après le début de la ménopause13.

En prévention du risque cardiovasculaire, une analyse secondaire de la WHI par tranche d’âge a montré une réduction du risque pour les patientes traitées par Estrogènes Conjugués Equins (ECE) seuls dans les 10 premières années de la ménopause ou avant 60 ans. Cette diminution persiste et est significative dans l’étude de suivi à 11 ans14. La métanalyse de Salpeter11 et une étude Cochrane15 vont dans le même sens, avec un diminution des coronaropathies et de la mortalité CV pour un THM donné précocement.

En prévention de la maladie d’Alzheimer il existe aussi, très probablement, une fenêtre d’intervention. La revue de ROCCA16 concernant l’ensemble des études d’observation est en faveur d’une protection significative lorsque le traitement est administré peu après le début de la ménopause, il n’y plus de protection pour un THM donné quelques années plus tard et souvent une aggravation à un âge encore plus tardif.

Que dire en 2024 de la fenêtre d’intervention pour MA ?

La WHIMS17 (étude randomisée avec ECE + MPA), avait montré un doublement du risque de démence lorsque le traitement était initié après 65 ans. Mais le risque n’était pas augmenté chez les femmes ayant débuté le THM entre 50 et 55 ans.

Deux autres études randomisées, l’étude KEEPS18 et l’étude ELITE19 n’ont pas montré d’effet sur la fonction cognitive lorsque le traitement était prescrit en tout début de ménopause. Ces données à partir de RCTs laissent entendre une différence entre un traitement administré précocement et un traitement trop tardif.

Parmi les études d’observation, la plus intéressante et la mieux construite est la Cache County Study ou seul un THM instauré dans les 5 premières années après le début de la ménopause s’accompagne d’une réduction du risque de démence20. Cette fenêtre de 5 ans est également trouvée dans l’étude longitudinale de Bove21 où un THM administré durant au moins 10 ans s’accompagne d’une diminution du déclin cognitif global.

Cette limite des 5 ans est encore accréditée par une étude unique, évaluant la protéine Tau phosphorylée (p-Tau) intracérébrale au PET Scan22. L’accumulation d’agrégats Tau est l’élément clé de la neurodégénérescence23. Elle fait suite aux dépôts de protéine βAmyloïde, starter de la MA, qui favorisent la phosphorylation de la protéine Tau. Un THM initié au-delà de 5 ans s’accompagne d’une augmentation significative des dépôts de p-Tau au PET scan comparativement à une initiation précoce.

La dernière étude de la Mayo-Clinic va encore plus loin. Le THM n’offre une protection significative que s’il est administré dans la première année suivant le début de la ménopause, il n’a pas d’effet s’il est prescrit entre 1 et 5 ans, une prescription au-delà de 5 ans du début de la ménopause s’accompagne de tests cognitifs perturbés24.

Mais quel que soit la fenêtre d’intervention, la nature du traitement joue un rôle majeur, notamment par son impact cardio-vasculaire

Risques cardio-vasculaires, THM à la française et MA

Le cardio-vasculaire et la MA partagent les mêmes facteurs de risque, « tout ce qui est bon pour les vaisseaux est bon pour le cerveau »25 est un adage maintenant classique. Parmi les facteurs de risques présents à la cinquantaine favorisant une MA 25 ans plus tard, les trois plus importants sont le diabète, le tabagisme et l’hypertension artérielle (HTA)26. L’HTA à la cinquantaine est particulièrement délétère chez la femme avec une augmentation du risque de MA de 73% (1,24 – 2,40), cette majoration de risque n’est pas retrouvée chez l’homme27. Notion importante, une préhypertension (TAS≥120/<140 et TAD≥80/<90 mmHg) augmente déjà le risque de démence de façon significative26.

Ces données confèrent au traitement à la française un intérêt particulier.

L’étude E3N a montré qu’avec l’E2 transdermique (td) la TA n’était pas augmentée, contrairement à l’E2 administré per os28. Il en est de même pour la Progetérone Naturelle (PN) et la Dydrogestérone comparativement aux Progestatifs de synthèse. Une étude canadienne29 va dans le même sens : avec la voie orale le risque d’HTA est significativement augmenté, avec un risque cardiovasculaire « estimé » à 30 ans, de + 30% versus voie transdermique

Mais dans la plupart des études concernant le THM et la MA ce sont des EG per os et des progestatifs de synthèse qui ont été prescrits.

Les EG per os sont pro-inflammatoires et pro-coagulants et sont facteur de risque d’AVC30,31 (sans compter les micro-thromboses cérébrales passant le plus souvent inaperçues), l’AVC est un facteur majeur de risque de démence32

Les progestatifs prescrits sont également discutables : la MPA est corticoïde-like, le NETA (très utilisé dans les pays nordiques) est un dérivé androgénique diabétogène, un de ses métabolites est l’Ethinylestradiol33. Ces 2 progestatifs ont un risque cardio-métabolique propre et, associés à l’E2 per os, en accentuent le risque thrombotique34,35.

L’association E2td et PN ne s’accompagne pas d’une augmentation du risque d’AVC30, elle n’a pas d’effet pro-thrombotique34.

Cette même PN, (par son action sur le Rc du GABA) favorise le sommeil36 et une dette de sommeil est un facteur favorisant la MA37, elle n’a aucun effet délétère cardiovasculaire et est un précurseur de la myéline38.

La plupart des études concernant le THM et la MA, qui peinent à monter un bénéfice, quand elles ne sont pas en faveur d’un surrisque, ont été réalisées avec un EG per os et des progestatifs de synthèse, encore une fois facteur d’inflammation, de thrombose et d’HTA. Leurs résultats ne peuvent être étendus à l’association E2 td et PN, majoritaires dans notre pays, et ce d’autant que seul l’E2 td a fait preuve d’un effet bénéfique cérébral préventif.

Dans l’étude KEEPS39,40 randomisée en double aveugle versus placebo, une prescription de 4 ans d’E2 td s’accompagne, de façon significative, d’une moindre diminution des volumes du cortex dorsolatéral préfrontal (aires concernées par la MA) comparativement au groupe placebo et aux ECE administrés per os. Cette moindre diminution est corrélée, aussi de façon significative, à une réduction des dépôts corticaux de protéine βAmyloïde. Nous ne disposons pas de données concernant l’E2 per os.

Que retenir ?

L’idée d’une fenêtre d’intervention raccourcie, certainement à 5 ans et très probablement à 1 an, ou moins, mériterait d’être explorée.

Le THM ne pourrait offrir une réelle prévention des démences qu’avec des dépôts de protéine βAmyloïde et d’agrégats Tau peu importants.

Les travaux de MOSCONI41,42 l’ont bien montré; après quelques courtes années de bouffées de chaleur, et ce dès la periménopause, apparaît déjà chez la femme un phénotype cérébral Alzheimer like, avec diminution du métabolisme du glucose, diminution de la substance grise, de la substance blanche et augmentation des dépôts βAmyloïde. Cette amorce de neurodégénérescence rend probablement inéluctable l’entrée en Alzheimer chez les femmes prédisposées, le THM arrivant trop tard pour une prévention.

Une étude randomisée THM vs placebo est illusoire (un éventuel bénéfice clinique ne pourrait s’observer avant 20 ans !), force est de recourir à l’imagerie et aux biomarqueurs…

Une démarche de prévention, (activité physique, régime adapté, hygiène de vie, dépistage et traitement des affections cardio-métaboliques) est d’autant plus nécessaire, que nous ne disposons toujours pas de traitement pour la MA.

Le THM pourrait-il s’inscrire dans le cadre d’une prévention ? Si oui, il s’agira au mieux du THM à la française dont nous avons vu les avantages. Reste à définir les doses, les séquences (chez l’animal la supériorité d’un traitement séquentiel a été montré43), le rôle de l’ApoE (une étude récente est en faveur d’un bénéfice majoré du THM en présence de l’ApoE444) et surtout valider la supériorité d’un traitement précoce, au mieux dès la première année de ménopause et même en péri ménopause… un sacré challenge mais en tout cas les Estrogènes et le THM n’ont sans doute pas dit leur dernier mot !!

1. 2021 Alzheimer's disease facts and figures. Alzheimers Dement 2021; 17(3): 327-406.
2. Davis SR, Martinez-Garcia A, Robinson PJ, et al. Estrone Is a Strong Predictor of Circulating Estradiol in Women Age 70 Years and Older. The Journal of clinical endocrinology and metabolism 2020; 105(9): e3348-54.
3. Yaffe K, Sawaya G, Lieberburg I, Grady D. Estrogen therapy in postmenopausal women: effects on cognitive function and dementia. Jama 1998; 279(9): 688-95.
4. Georgakis MK, Kalogirou EI, Diamantaras AA, et al. Age at menopause and duration of reproductive period in association with dementia and cognitive function: A systematic review and meta-analysis. Psychoneuroendocrinology 2016; 73: 224-43.
5.  Kuh D, Cooper R, Moore A, Richards M, Hardy R. Age at menopause and lifetime cognition: Findings from a British birth cohort study. Neurology 2018; 90(19): e1673-e81.
6. Yaffe K, Lui LY, Grady D, Cauley J, Kramer J, Cummings SR. Cognitive decline in women in relation to non-protein-bound oestradiol concentrations. Lancet 2000; 356(9231): 708-12.
7. Zhou HH, Yu Z, Luo L, Xie F, Wang Y, Wan Z. The effect of hormone replacement therapy on cognitive function in healthy postmenopausal women: a meta-analysis of 23 randomized controlled trials. Psychogeriatrics 2021; 21(6): 926-38.
8. McDade E, Bateman RJ. Stop Alzheimer's before it starts. Nature 2017; 547(7662): 153-5.
9. Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL, et al. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results From the Women's Health Initiative randomized controlled trial. Jama 2002; 288(3): 321-33.
10. Zhu L, Jiang X, Sun Y, Shu W. Effect of hormone therapy on the risk of bone fractures: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Menopause 2016; 23(4): 461-70.
11. Salpeter SR, Walsh JM, Ormiston TM, Greyber E, Buckley NS, Salpeter EE. Meta-analysis: effect of hormone-replacement therapy on components of the metabolic syndrome in postmenopausal women. Diabetes Obes Metab 2006; 8(5): 538-54.
12. Margolis KL, Bonds DE, Rodabough RJ, et al. Effect of oestrogen plus progestin on the incidence of diabetes in postmenopausal women: results from the Women's Health Initiative Hormone Trial. Diabetologia 2004; 47(7): 1175-87.
13. Pereira RI, Casey BA, Swibas TA, Erickson CB, Wolfe P, Van Pelt RE. Timing of Estradiol Treatment After Menopause May Determine Benefit or Harm to Insulin Action. The Journal of clinical endocrinology and metabolism 2015; 100(12): 4456-62.
14. LaCroix AZ, Chlebowski RT, Manson JE, et al. Health outcomes after stopping conjugated equine estrogens among postmenopausal women with prior hysterectomy: a randomized controlled trial. Jama 2011; 305(13): 1305-14.
15. Boardman H, Hartley L, Eisinga A, Main C, Figuls MR. Cochrane corner: oral hormone therapy and cardiovascular outcomes in post-menopausal women. Heart 2016; 102(1): 9-11.
16. Rocca WA, Grossardt BR, Shuster LT. Oophorectomy, estrogen, and dementia: a 2014 update. Mol Cell Endocrinol 2014; 389(1-2): 7-12.
17. Shumaker SA, Legault C, Rapp SR, et al. Estrogen plus progestin and the incidence of dementia and mild cognitive impairment in postmenopausal women: the Women's Health Initiative Memory Study: a randomized controlled trial. Jama 2003; 289(20): 2651-62.
18. Gleason CE, Dowling NM, Wharton W, et al. Effects of Hormone Therapy on Cognition and Mood in Recently Postmenopausal Women: Findings from the Randomized, Controlled KEEPS-Cognitive and Affective Study. PLoS Med 2015; 12(6): e1001833; discussion e.
19. Henderson VW, St John JA, Hodis HN, et al. Cognitive effects of estradiol after menopause: A randomized trial of the timing hypothesis. Neurology 2016; 87(7): 699-708.
20. Shao H, Breitner JC, Whitmer RA, et al. Hormone therapy and Alzheimer disease dementia: new findings from the Cache County Study. Neurology 2012; 79(18): 1846-52.
21. Bove R, Secor E, Chibnik LB, et al. Age at surgical menopause influences cognitive decline and Alzheimer pathology in older women. Neurology 2014; 82(3): 222-9.
22. Coughlan GT, Betthauser TJ, Boyle R, et al. Association of Age at Menopause and Hormone Therapy Use With Tau and beta-Amyloid Positron Emission Tomography. JAMA neurology 2023; 80(5): 462-73.
23. Betthauser TJ, Cody KA, Zammit MD, et al. In Vivo Characterization and Quantification of Neurofibrillary Tau PET Radioligand (18)F-MK-6240 in Humans from Alzheimer Disease Dementia to Young Controls. J Nucl Med 2019; 60(1): 93-9.
24. Lee JK, Frank RD, Christenson LR, Fields JA, Rocca WA, Mielke MM. Associations of reproductive factors and exogenous estrogens with global and domain-specific cognition in later life. Alzheimers Dement 2023.
25. Kaffashian S, Dugravot A, Elbaz A, et al. Predicting cognitive decline: a dementia risk score vs. the Framingham vascular risk scores. Neurology 2013; 80(14): 1300-6.
26. Gottesman RF, Albert MS, Alonso A, et al. Associations Between Midlife Vascular Risk Factors and 25-Year Incident Dementia in the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Cohort. JAMA neurology 2017; 74(10): 1246-54.
27. Gilsanz P, Mayeda ER, Glymour MM, et al. Female sex, early-onset hypertension, and risk of dementia. Neurology 2017; 89(18): 1886-93.
28. Madika AL, MacDonald CJ, Fournier A, Mounier-Vehier C, Beraud G, Boutron-Ruault MC. Menopausal hormone therapy and risk of incident hypertension: role of the route of estrogen administration and progestogens in the E3N cohort. Menopause 2021; 28(11): 1204-8.
29. Kalenga CZ, Metcalfe A, Robert M, Nerenberg KA, MacRae JM, Ahmed SB. Association Between the Route of Administration and Formulation of Estrogen Therapy and Hypertension Risk in Postmenopausal Women: A Prospective Population-Based Study. Hypertension 2023; 80(7): 1463-73.
30. Canonico M, Carcaillon L, Plu-Bureau G, et al. Postmenopausal Hormone Therapy and Risk of Stroke: Impact of the Route of Estrogen Administration and Type of Progestogen. Stroke 2016; 47(7): 1734-41.
31. Renoux C, Dell'aniello S, Garbe E, Suissa S. Transdermal and oral hormone replacement therapy and the risk of stroke: a nested case-control study. Bmj 2010; 340: c2519.
32. Desmond DW, Moroney JT, Sano M, Stern Y. Incidence of dementia after ischemic stroke: results of a longitudinal study. Stroke 2002; 33(9): 2254-60.
33. Huvinen E, Holopainen E, Heikinheimo O. Norethisterone and its acetate - what's so special about them? BMJ Sex Reprod Health 2021; 47(2): 102-9.
34. Canonico M, Oger E, Plu-Bureau G, et al. Hormone therapy and venous thromboembolism among postmenopausal women: impact of the route of estrogen administration and progestogens: the ESTHER study. Circulation 2007; 115(7): 840-5.
35. Renoux C, Dell'Aniello S, Suissa S. Hormone replacement therapy and the risk of venous thromboembolism: a population-based study. J Thromb Haemost 2010; 8(5): 979-86.
36. Caufriez A, Leproult R, L'Hermite-Baleriaux M, Kerkhofs M, Copinschi G. Progesterone prevents sleep disturbances and modulates GH, TSH, and melatonin secretion in postmenopausal women. The Journal of clinical endocrinology and metabolism 2011; 96(4): E614-23.
37. Spira AP, Gamaldo AA, An Y, et al. Self-reported sleep and beta-amyloid deposition in community-dwelling older adults. JAMA neurology 2013; 70(12): 1537-43.
38. De Nicola AF, Garay LI, Meyer M, et al. Neurosteroidogenesis and progesterone anti-inflammatory/neuroprotective effects. J Neuroendocrinol 2018; 30(2).
39. Kantarci K, Lowe VJ, Lesnick TG, et al. Early Postmenopausal Transdermal 17beta-Estradiol Therapy and Amyloid-beta Deposition. Journal of Alzheimer's disease : JAD 2016; 53(2): 547-56.
40. Kantarci K, Tosakulwong N, Lesnick TG, et al. Brain structure and cognition 3 years after the end of an early menopausal hormone therapy trial. Neurology 2018; 90(16): e1404-e12.
41. Mosconi L, Berti V, Quinn C, et al. Sex differences in Alzheimer risk: Brain imaging of endocrine vs chronologic aging. Neurology 2017; 89(13): 1382-90.
42. Mosconi L, Berti V, Dyke J, et al. Menopause impacts human brain structure, connectivity, energy metabolism, and amyloid-beta deposition. Sci Rep 2021; 11(1): 10867.
43. Jayaraman A, Carroll JC, Morgan TE, et al. 17beta-estradiol and progesterone regulate expression of beta-amyloid clearance factors in primary neuron cultures and female rat brain. Endocrinology 2012; 153(11): 5467-79.
44. Saleh RNM, Hornberger M, Ritchie CW, Minihane AM. Hormone replacement therapy is associated with improved cognition and larger brain volumes in at-risk APOE4 women: results from the European Prevention of Alzheimer's Disease (EPAD) cohort. Alzheimers Res Ther 2023; 15(1): 10.