Service de médecine de la reproduction, Hôpital Américain de Paris
Stimulation en phase lutéale et double stimulation ovarienne « DuoStim »
La stimulation ovarienne par gonadotrophines est classiquement commencée en début de phase folliculaire, après un éventuel prétraitement par œstrogènes ou pilule oestro-progestative selon les pratiques et les protocoles. Une première raison à cela est qu’il était historiquement pensé que la stimulation ovarienne devait agir sur la croissance des follicules en début de la phase folliculaire pour éviter qu’un autre environnement hormonal, tel que des taux élevés de progestérone, ne puisse négativement impacter la qualité ovocytaire. De plus, débuter en phase folliculaire permet d’assurer une bonne réceptivité endométriale en vue d’un transfert d’embryon frais. Cependant, la technique de congélation embryonnaire par vitrification est venue remplacer la technique par congélation lente, améliorant grandement les résultats obtenus en transferts d’embryons congelés. Les transferts d’embryons congelés sont associés à des résultats comparables aux transferts frais (1,2). Les pratiques ont également évolué, avec une nouvelle tendance au « One and Done IVF », c’est-à-dire à générer un maximum d’embryons en un seul cycle de stimulation afin de permettre un projet familial complet (une première grossesse, puis d’autres grossesses si souhaitées). Dans ce cas, des doses fortes de gonadotrophines sont utilisées, entrainant souvent un « freeze-all », à savoir la congélation totale de tous les embryons obtenus, ce qui diffère le transfert sur un cycle ultérieur.
Par conséquent, en s’affranchissant du besoin de transfert en phase lutéale, la stimulation hormonale peut théoriquement être initiée à des moments différents de ceux de la phase folliculaire précoce (3). La méta-analyse et revue systématique de Boots et al. (4) rapporte que la stimulation ovarienne en phase lutéale est tout aussi efficace que la stimulation ovarienne en phase folliculaire, même s'il existe une légère tendance à une durée plus longue des stimulations et à une dose totale plus élevée de gonadotrophine requise. De plus, la nécessité de commencer des stimulations ovariennes en urgence, comme dans le cadre d’une préservation de la fertilité avant de débuter une chimiothérapie, a conduit à initier la stimulation ovarienne à n'importe quel moment du cycle, y compris en dehors de la phase folliculaire précoce. Ces approches n'ont pas diminué l'efficacité de la stimulation ovarienne (5). En outre, une étude chinoise a démontré que la stimulation ovarienne initiée en phase lutéale donnait des taux cumulatifs d'implantation et de grossesse comparables à ceux d’une stimulation ovarienne initiée en phase folliculaire (3).
Enfin, plusieurs groupes ont rapporté la possibilité de réaliser deux protocoles de stimulation ovarienne consécutifs, un premier en phase folliculaire, puis un deuxième en phase lutéale, immédiatement après la ponction de la première stimulation. Davantage d'ovocytes pourraient même être obtenus lors de la deuxième stimulation (ayant lieu durant la phase lutéale), comme démontré dans l’étude initiale décrivant cette stratégie (6). Ces résultats pourraient s’expliquer par le fait que la première stimulation en phase folliculaire potentialiserait la réponse ovarienne de la deuxième stimulation (6). Cependant, ces résultats pourraient aussi être dus au fait que des doses de gonadotrophines plus élevées avaient été utilisées en phase lutéale. Par la suite, d’autres auteurs ont rapporté que le nombre total de blastocystes obtenus et le nombre total d’embryons euploïdes était similaire quelle que soit la phase d’initiation de la stimulation ovarienne (folliculaire ou lutéale) (7,8).
Ainsi, une stimulation en phase lutéale ou une double stimulation ovarienne sont des moyens efficaces lorsqu’une stimulation ovarienne doit être effectuée sur un laps de temps court. Ces stratégies sont d’autant plus pertinentes lorsque l’objectif est d’optimiser les résultats sur une courte période, comme dans le cadre d’une préservation urgente de la fertilité.
Stimulation ovarienne sous progestatifs (Progestin-Primed Ovarian Stimulation, PPOS)
Les taux élevés de progestérone présents lors de la stimulation en phase lutéale inhibent pendant plusieurs jours la montée de LH, permettant ainsi de différer l’introduction de l’antagoniste. Les progestatifs peuvent donc être administrés pour prévenir la poussée prématurée de LH en stimulation ovarienne, ouvrant ainsi la voie à de nouveaux types de protocoles de stimulation. En effet, la progestérone agit sur la pulsatilité de la GnRH, inhibant la libération de LH associée à l’augmentation des taux d’œstradiol. L’utilisation d’un progestatif dans ce cadre présente l’avantage d’être associé à un faible coût et de pouvoir être pris par voie orale, contrairement aux analogues de la GnRH et aux antagonistes, dont l’immense majorité se présente sous forme d’injections (9,10). Cependant, la baisse de la réceptivité de l’endomètre induite ne permet pas de réaliser un transfert d’embryon frais, et impose de différer le transfert d’embryon sur le cycle suivant.
En 2015, Kuang et al. (11) a utilisé pour la première fois l'acétate de médroxyprogestérone pour inhiber la montée de la LH, obtenant des résultats comparables à ceux d’un protocole agoniste court. Depuis, plusieurs études ont démontré l’efficacité du protocole PPOS pour inhiber la montée de la LH (9,11–16). De plus, des taux comparables de grossesses évolutives et de naissances vivantes ont été obtenus avec le protocole PPOS comparés aux différents groupes témoins (9,11–13,15,16). Une méta-analyse d’essais contrôlés randomisés datant de 2021 a confirmé que le protocole PPOS était associé à des taux de grossesses cliniques et de naissances vivantes comparables aux protocoles conventionnels, et ce dans toutes les sous-groupes de patients (17). En analyse en sous-groupes, 2 études ont même montré que le PPOS baissait le taux de pic prématuré de LH de façon significative chez les patients avec une réserve ovarienne diminuée. Chez les patientes avec une réserve ovarienne normale, certaines études ont montré un avantage du PPOS en termes de nombre d’ovocytes récupérés, nombre d’ovocytes matures récupérés et nombre d’embryons viables. L’utilisation d’un protocole PPOS pourrait également significativement diminuer le risque de syndrome d’hyperstimulation ovarienne (18).
Au final, le PPOS est une alternative aux protocole agonistes ou aux antagonistes « standards » pour bloquer le pic prématuré de LH en stimulation ovarienne. Il présente l’avantage de pouvoir être pris par voie orale et être associé à un faible coût, mais impose de différer le transfert embryonnaire sur un cycle ultérieur. Ainsi, le PPOS semble être particulièrement intéressant dans les cas où un freeze-all est prévu, comme pour les patientes à risque d’hyperstimulation ovarienne, dans les cas de stimulation suivies de diagnostic génétique préimplantatoire (DPI), ou pour les cycles de préservation de la fertilité.
Le double déclenchement
Le double déclenchement désigne l’utilisation concomitante d’hCG (human chorionic gonadotropin) et d’agoniste de la GnRH (GnRHa) pour obtenir la maturation ovocytaire finale et l’ovulation. Le déclenchement par hCG seul induit une montée progressive d’hCG avec un pic à 24h et une décroissance lente. Contrairement à l’ovulation physiologique, le déclenchement par hCG n’induit pas de montée de FSH, qui a pourtant un rôle connu sur la maturation ovocytaire finale. Le déclenchement par GnRHa seul induit un pic rapide puis une chute rapide de LH (et de FSH), suffisants pour la maturation ovocytaire, mais requérant un soutien spécifique de phase lutéale (19). Ainsi, en l’absence de risque d’hyperstimulation ovarienne, le double déclenchement permet de bénéficier de l’effet de l’hCG et du GnRHa, la LH ayant une action extracellulaire via la protéine kinase ERK1/2 (responsable de la prolifération, de la différentiation et de la survie des cellules de la granulosa) alors que l’hCG a une action intracellulaire (avec production d’AMP cyclique stimulant la stéroïdogénèse) (20–22). De plus, l’utilisation de la GnRHa est d’autant plus pertinente que la GnRH jouerait un rôle dans le dialogue entre l’embryon et l’endomètre au moment de la fenêtre d’implantation. Les récepteurs de la GnRH, présents au niveau de l’épithélium et du stroma endométrial, permettent une action directe de la GnRH sur la décidualisation des cellules endométriales, ce qui est une étape fondamentale à l’invasion trophoblastique et l’implantation embryonnaire (23). Il a également été démontré que la GnRH, à travers l’activation de son récepteur placentaire, joue un rôle dans la sécrétion d’hCG au 1er trimestre de la grossesse permettant de maintenir la production de progestérone (24).
Plusieurs études ont décrit l’efficacité du double déclenchement, notamment sur la maturité ovocytaire (25,26) et sur le taux de naissances (27) comparé à un déclenchement par hCG seul. Une méta-analyse de 2021 portant sur 1048 femmes (groupe double déclenchement : n= 519 versus groupe hCG seul : n=529) a confirmé son bénéfice significatif sur le nombre d’ovocytes matures, le nombre d’ovocytes fécondés, le nombre d’embryons obtenus, le taux d’implantation, le taux de grossesse par cycle et taux de naissances vivantes (28). Le double déclenchement peut également être particulièrement intéressant pour les mauvaises répondeuses chez qui le nombre d’ovocytes matures obtenus est un facteur pronostic crucial sur les chances de naissances vivantes. Une étude rétrospective portant sur des mauvaises répondeuses groupe Poséidon 4 (> 35 ans, réserve ovarienne basse) a montré que le double déclenchement augmentait significativement le taux de grossesses cliniques comparé à l’hCG seul (29). Etant donné le taux d’hCG circulant réduit en cas d’obésité, le double déclenchement améliore également la récupération ou et la maturation ovocytaire chez les patientes en surpoids (30). Ainsi, le double déclenchement représenterait un intérêt à la fois qualitatif et quantitatif sur les résultats de FIV. Une très récente revue systématique et méta-analyse de 2023 a comparé les résultats entre déclenchement par hCG seule contre double déclenchement (31). Dix études contrôlées randomisées ont été inclues, représentant un total de 825 patients dans le groupe double déclenchement et 813 dans le groupe déclenchement par hCG seul. Le taux d’ovocytes recueillis, le taux d’ovocytes matures, et le taux de naissances vivantes était significativement plus élevé dans le groupe double déclenchement. Cependant, alors que le taux cumulatif de naissances était également significativement plus élevé dans le groupe double déclenchement en cas de transfert frais, aucune différence entre les 2 groupes n’a été retrouvée concernant les transferts d’embryons congelés.
Le double déclenchement permet donc une approche multifacette en agissant à différents niveaux : maturation ovocytaire, quantité d’ovocytes et d’embryons, implantation embryonnaire, taux de naissances vivantes. Bien sûr, le déclenchement par GnRHa est à privilégier en cas de risque d’hyperstimulation ovarienne (32). Une des pistes pour la recherche future est de déterminer la dose minimale d’hCG utile afin de prévenir la montée de massive de progestérone qui ferme prématurément la fenêtre d’implantation. Le soutien de phase lutéale optimal en cas de double déclenchement reste aussi à déterminer. Au final, la méthode de déclenchement optimale reste encore à déterminer car ni l’utilisation de GnRHa seul, d’hCG seule, ni le double déclenchement ne reproduit les conditions physiologiques.
Références
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