Baselga et collègues ont fait retentir haut et fort la musique de Ravel à la fois à San Antonio et dans les pages du New England Journal of Medicine se mois-ci ¹!

Ils rapportent ainsi les résultats intérimaires de BOLERO-2 qui randomisait les patientes ayant une progression d’un cancer du sein RH+, HER2- sous inhibiteur de l’aromatase non stéroïdien (anastrozole ou letrozole) ou peu de temps après l’arrêt de celui-ci, entre un inhibiteur de l’aromatase stéroïdien (exemestane) avec un inhibiteur de mTOR oral (everolimus ou RAD01) ou avec un placebo.  La randomisation se faisait selon un ratio de 2 pour 1 en faveur de l’everolimus et après stratification en fonction de la présence de métastases viscérales et de signes de sensibilité au traitement hormonal. L’inclusion des 724 patientes dans 189 centres et 24 pays s’est faite relativement rapidement de juin 2009 à janvier 2011.

Les effets indésirables de grade 3  ou 4 les plus souvent notés avec l’everolimus étaient la mucite (8% vs 1%), l’anémie, (6% vs. 1%), la dyspnée (4% vs. 1%), l’hyperglycémie (4% vs 1%), la fatigue (4% vs. 1%) et la pneumonie (3% vs 0%). Ils expliquent le taux plus élevé de patientes ayant arrêté le traitement dans le groupe avec everolimus par rapport au groupe sans (19% vs. 4%). En revanche le délai jusqu’à dégradation du performans status ou de la qualité de vie n’était pas significativement différent entre les deux bras de traitement.

En termes d’efficacité, l’everolimus a augmenté de façon significative le temps jusqu’à progression, que ce soit selon l’appréciation locale des investigateurs (7 vs. 3 mois, HR= 0,43; intervalle de confiance 95% [0,35 – 0,54]; P<0.001) ou, a fortiori, celle de la relecture centrale (11 mois vs. 4 mois, HR = 0,36 IC95% [0,27-0,47] ; P<0.001). Les taux de réponse étaient également en faveur de l’everolimus (9% vs. 0%).

Cette étude va dans le sens des données de phase II portant sur la potentialisation de l’hormonothérapie par l’everolimus en pré-opératoire ²mais aussi, et surtout, en phase métastatique (TAMRAD)³. Ceci est peut-être particulièrement vrai lorsque le cancer a témoigné d’une hormonosensibilité initiale et qu’est apparu un des mécanismes de résistance tumorale à l’hormonothérapie : la phosphorylation directe du récepteur à l’estradiol alpha par un substrat du complexe mTOR (la S6 kinase 1) qui l’active de façon indépendante à la présence d’estradiol.

L’aveugle n’ayant pas été levé après cette analyse intermédiaire de BOLERO-2, il faudra attendre des données plus mûres pour savoir s’il existe, comme semblait l’indiquer TAMRAD, un bénéfice sur la survie globale.

Ref

1. Baselga J, Campone M, Piccart M, et al. Everolimus in Postmenopausal Hormone-Receptor-Positive Advanced Breast Cancer. The New England Journal of Medicine. 2011.
2. Baselga J, Semiglazov V, van Dam P, et al. Phase II randomized study of neoadjuvant everolimus plus letrozole compared with placebo plus letrozole in patients with estrogen receptor-positive breast cancer. J. Clin. Oncol. 2009;27:2630-2637.
3. Bachelot, Thomas, Bourgier C, Cropet C, Guastalla J-P. TAMRAD: A GINECO Randomized Phase II Trial of Everolimus in Combination with Tamoxifen Versus Tamoxifen Alone in Patients (pts) with Hormone-Receptor Positive, HER2 Negative Metastatic Breast Cancer (MBC) with Prior Exposure to Aromatase Inhibitors (AI). Dans: San-Antonio; 2010.