Les mutations du gène de la méthyl Tétra hydro folate réductase (MTHFR) sont impliqués dans les hypofertilités (Enciso, 2015 ; Cornet, 2017 ; Bailey, 2009), via leur impact délétère sur la méthylation de l’ADN, le stress oxydatif, les phénomènes d’empreinte et d’épigenèse humaine (Menezo, 2016 ; Dagar).
MTHFR réduit l’acide folique en 5 méthyl tetra hydrofolate (5MTHF), forme active du cycle des folates, qui permet le recyclage de l’homocystéine (donneur de méthionine et de cystéine) et la synthèse du glutathion.
Une mutation de ce gène entraine une capacité jusqu’à 75% plus faible de générer le 5MTHF. Il existe de nombreux polymophismes (Single Nucleotide Polymoprhism, SNP) du gène MTHFR. Les deux principaux SNPs décrits dans la littérature scientifique sont ceux qui ont le plus grand impact clinique : c.677 C>T et c.1298 A>C.
Un défaut, ou a minima un mauvais rendement de ce gène a pour conséquence en amont, une hyperhomocystéinémie (Škovierová, 2016), et en aval un déficit en GSH et hypotaurine via le déficit en cystéine.
Les hyperhomocystéinémies ont été décrites comme ayant une implication dans de nombreux domaines médicaux. En particulier, une augmentation de 2,5 μM d’homocystéine augmente le risque cardio-vasculaire de 10% et prédispose donc à des accidents cardio-vasculaires à type d’accidents vasculaires cérébraux, infarctus du myocarde, etc (Klerk, 2002).
D’autres systèmes sont également impactés par l’hyperhomocystéinémie :
-ophtalmologiques : rétinoblastome (Bisht, 2018)
-osseuses : ostéoporose (Refsum, 2006)
-obstétricales : anomalies de fermeture du tube neural, fausses couches à répétition (Wen, 2008)
-neurologiques : démence (Smith, 2016)
-psychiatrique : dépression (Brumette, 2017)
Dans la population infertile étudiée, nous avons démontré que les patients homozygotes pour 677 ont des taux d’homocystéine significativement plus élevés que les patients héterozygotes 677 et que les patients sauvage (Clément, 2019). Les conséquences pour leur fertilité sont importantes :
-Les paramètres spermatiques et en particulier la décondensation de l’ADN spermatique est plus élevée chez les patients mutés (Cornet, 2017).
-Les embryons ont un taux d’implantation plus faibles (Enciso, 2016) et par conséquent, les taux de grossesse sont diminués.
La découverte d’une hyperhomocystéinémie devant un contexte clinique d’infertilité pourrait donc permettre la prévention primaire de pathologies transversales pouvant engager le pronostic vital, se déclenchant ultérieurement et touchant d’autres systèmes.
Nous avons étudié la distribution des SNPs du gène MTHFR de notre population infertile. 871 patients masculins et féminins infertiles ont été inclus dans l’étude. Aucun patient n’est homozygote pour les deux SNPs témoignant du rôle potentiellement létal de ce statut mutationnel. 84% des patients sont porteurs d’une mutation du gène MTHFR sur 677 et/ou sur 1298. Cette proportion est plus importante que la proportion de patients mutés dans la population générale (Zappacosta, 2014).
Devant leur fréquence, il apparait essentiel de rechercher les deux polymorphismes 677 et 1298 du gène MTHFR chez les patients infertiles d’autant plus que la prise en charge thérapeutique pourrait améliorer leur pronostic.
Les enseignements des conséquences métaboliques des polymorphismes du gène de la MTHFR, en particulier sur le cycle des folates, amènent à considérer l’intérêt d’une supplémentation en 5 méthyl tetrahydrofolate (5MTHF), associé au zinc et vitamines B2 , B6, indispensables à la relance de la synthèse du GSH et à l’activité de la glutathion réductase (le sélénium étant le co-facteur de l’activité de la glutathion peroxydase, délétère dans ce cas de figure). (Servy, 2017 ; Tafuri, 2018 ; Aarabi, 2015)
Un traitement à base de 5MTHF est disponible. Le 5MTHF est le produit de la réaction permise par le gène MTHFR. Ce traitement permet de bypasser les problèmes liés à la diminution d’activité MTHFR et permet donc une efficacité correcte du one carbon cycle.
Cette supplémentation dirigée et basée sur un rationnel scientifique. Dans une étude publiée en 2019 dans RBM online, nous avons inclus 125 couples infertiles chez qui nous avons recherché les mutations du gène MTHFR et mesuré le niveau d’homocystéine. Les patients mutés sont ensuite traités par un traitement à base de 5MTHF pendant 4 mois.
Nous avons montré que les patients homozygotes ont un niveau d’homocystéine (18,4 μM) plus élevé que les patients hétérozygotes (12,2 μM) (p=0.0003) ; les patients hétérozygotes ont un niveau d’homocystéine plus élevé que les patients sauvages (7,9 μM) (p=0.01). Après traitement, on observe une diminution statistiquement significative de l’homocystéine chez les patients homozygotes (10,5 μM) (p=0,00005) et chez les patients hétérozygotes (p=0,0000007) (9,8 μM).
Par ailleurs, l’efficacité clinique suit : les femmes ‘infertiles’, parfois fortement incitées au don d’ovocytes, peuvent démarrer et mèner à terme des grossesses spontanées. (Jacquesson-Fournols, 2017, Servy, 2018).
Il apparait donc cliniquement pertinent de rechercher les deux mutations 677 et 1298 du gène MTHFR chez les patients infertiles et de traiter les patients porteurs de la mutation, notamment compte tenu :
-de la proportion importante de patients mutés dans la population infertile
-des conséquences métaboliques de l’hyperhomocystéinémie
-de l’efficacité du traitement sur la diminution de l’hyperhomocystéinémie
Références bibliographiques :
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3-« The extremely slow and variable activity of dihydrofolate reductase in human liver and its implications for high folic acid intake »
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