Regulation of male fertility by CFTR and implication in male infertility.
Hui Chen, Ye Chun Ruan, Wen Ming Xu, Jing Chen and Hsiao Chang Chan.
Hum Reprod Update 2012, Vol 18, 703-713, 2012.
Les nombreuses mutations du gène CFTR sont impliquées dans les différentes formes cliniques de mucoviscidose, parmi lesquelles l’atrésie uni ou bilatérale des canaux déférents (ABCD) entraînent une oligozoospermie ou une azoospermie obstructive. En infertilité masculine, la recherche de ces mutations est demandée pour cette indication.
Mais il semble que le gène CFTR soit également impliqué dans différentes voies de signalisation de processus métaboliques de la spermatogenèse et de la spermiogénèse.
L’équipe de médecine de la reproduction de l’université de Sichuan recense dans cette revue les différentes publications en rapport avec ces hypothèses.
L’origine de ces hypothèses vient du fait que l’on a trouvé une augmentation significative de mutation du gène CFTR dans des populations d’hommes infertiles ne présentant pas d’ABCD (Van der Ven et al, 1996) mais également, chez des hommes présentant une ABCD, une corrélation entre des diminutions des résultats en fécondation in vitro (avec ponctions épididymaires) et les sévérités des mutations de ce gène (Patrizio et al, 1993).
Le gène CFTR est exprimé dans les cellules de Sertoli qui interviennent dans les phénomènes de régulation de la spermatogénèse et agit sur des facteurs de transcription comme CREB. La dérégulation de ces facteurs peut expliquer la relation entre des mutations de CFTR et certains types d’oligo ou d’azoospermie non obstructive (Xu et al, 2011).
D’autre part, les jonctions étroites entre les cellules de Sertoli participent à la formation de la barrière hémato-testiculaire, ce qui permet une spermatogénèse dans un microenvironnement de bonne qualité. Comme dans d’autres tissus tel que le poumon, il est possible que le gène CFTR exprimé au niveau des cellules de Sertoli joue un rôle dans la régulation des jonctions intercellulaires et que certaines mutations du gène les altèrent, entrainant un environnement délétère pour la spermatogenèse.
Le gène CFTR est également exprimé au niveau des cellules germinales ; ARNm et protéines CFTR ayant été détectés chez le rat dans les spermatides rondes et allongées (Gong et al, 2001) et même au stade pachytène chez l’Homme (Hihnala et al, 2006). L’expression du gène CFTR dans ces différentes cellules germinales laisse penser qu’il joue un rôle dans la spermatogénèse mais également dans différentes étapes de la spermiogénèse (élongation des cellules, condensation de la chromatine, formation de l’acrosome, réduction du volume cellulaire …) en régulant la voie de signalisation cAMP-CREM (Xu et al, 2011).
Le gène CFTR pourrait aussi intervenir à deux niveaux sur la capacitation des spermatozoïdes. En effet, la molécule HCO3- (bicarbonate) présente dans les voies génitales femelles est nécessaire à une série de phénomènes moléculaires (augmentation du pH intra-cellulaire, hyperpolarisation de la membrane, influx de Ca++, …) dans le spermatozoïde permettant la capacitation. Or différentes études montrent que le gène CFTR est impliqué dans la production de molécule HCO3- dans les voies génitales femelles (Wang et al, 2003 ; Chen et al, 2010) ; mais également dans le transport de cette molécule à travers la membrane cellulaire (Poulsen et al, 1994). Ce rôle de la protéine CFTR sur la capacitation spermatique est confirmé par le fait qu’en cas de déficience (chez la souris), l’activation de mobilité et la capacité de fertilisation après capacitation du sperme sont significativement diminuées (Xu et al, 2007 ; Li et al, 2010).
Ces différentes études montrent que le gène CFTR est bien impliqué à différents niveaux de la fertilité masculine, par son intervention dans différentes voies de signalisation métaboliques ; et à ce titre fait de ce gène un marqueur moléculaire de l’infertilité masculine.
Mais les auteurs concluent également que ce gène pourrait être une cible pour la recherche de la contraception masculine.
Commentaire : Ces données montrent qu’en infertilité masculine, une anomalie du gène CFTR peut être évoquée dans d’autres situations qu’une azoospermie obstructive par agénésie des canaux déférents. En effet, cette protéine est impliquée également à différents niveaux de la spermatogénèse et de la spermiogénèse. Même si une recherche de mutation du gène CFTR ne doit pas être réalisée en première intention devant une anomalie du spermogramme ou devant un couple présentant une infertilité inexpliquée, le fait qu’il y ait une augmentation des mutations de ce gène dans une population infertile peut faire évoquer la possibilité de cette anomalie, avec une prise en charge qui dans ce cas devra être modifiée.
Références.
Chen MH, Chen H, Zhou ZH et al. Involvement of CFTR in oviductal HCO3- secretion and its effect on soluble adenylate cyclase-dependant early embryo development. Hum Reprod 2010 ; 25 ; 1744-1754
Gong XD, Li JC, Cheung KH. Expression of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator in rat spermatids : implication for the site of action of antispermatogenic agents. Mol Hum Reprod 2001 ; 7 ; 705-713.
Hihnala S, Kujala M, Toppari J et al. Expression of SLC26A3, CFTR and NHE3 in the human male reproductive tract : role in male subfertility caused by congenital chloride diarrhoea. Mol Hum Reprod 2006 ; 12 ; 107-111.
Li CY, Jiang LY, Chen WY et al. CFTR is essential for sperm fertilizing capacity and is correlated with sperm quality in humans. Hum Reprod 2010 ; 25 ; 317-327
Patrizio P, Ord T, Silber SJ et al. Cystic fibrosis mutations impair the fertilization rate of epididymal spermfrom men with congenital absence of the vas deferens. Hum Reprod. 1993 ; 8 ; 1259-1263.
Poulsen JH, Fischer H, Illek B et al. Bicarbonate conductance an pH regulatory capability of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator. Proc Natl Acad Sci USA 1994 ; 91 ; 5340-5344
Van der Ven K, Messer L, Van der Ven L et al. Custic fribosis mutation screening in healthy men with reduced sperm quality. Hum Reprod, 1996 ; 11 ; 513-517.
Wang XF, Zhou CX, Shi QX et al. Involvement of CFTR in uterine bicarbonate secretion and the fertilizing capacity of sperm. Nat Cell Biol 2003 ; 5 ; 902-906
Xu WM, Shi QX, Chen WY et al. Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator is vital to sperm fertilizing capacity and male fertility. Proc Natl Acad Sci USA 2007 ; 104 ; 9816-9821
Xu WM, Chen J, Diao RY et al. Defective CFTR-dependant CREB activation results in impaired spermatogenesis and azoospermia. PLoS One 2011 ; 6 :e19120
