Cette étude prospective randomisée menée par Alberto REVELLI et coll. (Université de TURIN, Italie) compare deux types de protocole d’induction d’ovulation chez des patientes présentant les caractéristiques cliniques endocriniennes et échographiques d’un profil de réponse ovarienne limitée dans le cadre d’un protocole de FIV.

La notion de « mauvaise répondeuse » est estimée à partir de plusieurs critères, notamment l’âge, les dosages d’hormones anti-mulleriennes (AMH), d’hormones FSH et du compte de follicules pré-antraux (C.FPA).

Les auteurs ajoutent également la notion d’échec de traitement antérieur, en termes de nombre de follicules maturés ou de recueils ovocytaires.

La plupart des équipes dans le cadre de ces réponses inadéquates utilisent des traitements d’induction d’ovulation avec des doses quotidiennes de FSH variant entre 300 à 450 UI par jour, le protocole le plus employé étant le protocole long avec une désensibilisation hypophysaire en 2^e partie du cycle précédent le cycle de traitement par agonistes de la Lh-Rh.

Dans les dernières années, une nouvelle stratégie, désignée sous le terme de « mild stimulation » a été proposée en alternative à ces protocoles classiques : ils reposent sur l’administration de doses moins fortes d’agonistes de la Lh-Rh ou à une association avec des antagonistes de la Lh-Rh.

Ces protocoles « courts » ont un impact plus modéré sur les ovaires, une meilleure tolérance, un risque moindre d’hyperstimulation ovarienne, mais ont pour conséquence un recueil plus limité d’ovocytes, d’où leur utilisation préférentielle chez les patientes « bonnes répondeuses ».

695 patientes ont été admises dans l’étude et randomisées dans un premier groupe « protocole court » (n = 355) ou dans le groupe « protocole long » (n = 340).

Les critères d’inclusion étaient :

• un taux de FSH circulant mesuré au 3^e jour du cycle, variant entre 10 à 20 UI/l avec un taux d’oestradiol circulant inférieur à 80 pg/ml ;
   
• un taux d’AMH variant entre 0,14 et 1 ng/ml ;
   
• un nombre de follicules pré-antraux mesurés par échographie pelvienne en première partie du cycle variant entre 4 à 10.

Ont été exclues de l’étude les patientes présentant des taux indétectables d’AMH, un nombre de follicules pré-antraux inférieurs à 3 et des patientes âgées de plus de 43 ans.

Les types d’induction d’ovulation utilisés :

Le « protocole court » comprenait l’administration de Citrate de Clomiphene à raison de 100 mg/jour, suivi de l’administration de 150 UI de FSH, puis à J8, d’antagonistes de la Lh-Rh.

Le « protocole long » associait l’administration dans la phase lutéale du cycle préalable à la FIV d’analogues de la Lh-Rh par voie nasale (0,8 mg/jour), puis les doses d’agonistes de la Lh-Rh étaient réduites à 0,4 mg/jour associée à l’administration de 300 UI de FSH, ces doses pouvant être augmentées jusqu’à
550 UI/jour en fonction du résultat du monitorage de l’ovulation.

Après recueil ovocytaire, deux embryons étaient, au maximum, transférés in utero, dans de rares cas, des embryons ont été mis en culture en vue d’une congélation au stade de blastocystes, mais sans succès dans les deux groupes étudiés.

Résultats : caractéristiques des deux sous-groupes :

• le groupe « protocole court » (n = 366) : l’âge moyen est de 38,4 +/- 3 ans, le taux de FSH est de 12,4 UI +/- 4,6, le taux d’AMH est de 0,7 +/- 0,3 ng/ml, le nombre de follicules pré-antraux est de 5,3 +/- 2,6. Dans ce groupe, 46 cycles de traitement ont été annulés pour réponse ovarienne insuffisante.
   
• le groupe « protocole long » (n = 340) : l’âge moyen est de 37,6 +/- 3,6 ans, le taux de FSH est de 13,5 +/- 2,8 UI/l, le taux d’AMH est de 0,69 +/-0,47 ng/ml, le nombre de follicules pré-antraux est de 6,1 +/- 2,7.

9 cycles de traitement ont été annulés pour réponse ovarienne insuffisante.

Les patientes traitées par selon « protocole court » ont présenté une phase de maturation folliculaire plus courte, ont reçu un taux moindre d’hormone FSH avec un pic d’oestradiol plus faible (1000,88 +/- 661 / 1562 +/- 879 chez les patientes du « protocole long »).

On notait également une épaisseur endométriale plus réduire dans le « protocole court » (7,6 mm +/- 2,1 / 10,4 mm +/- 2,1 chez les patientes du « protocole long »), ce qui peut être lié à l’emploi du Citrate de Clomiphene.

En termes de nombre d’ovocytes, il y avait une différence significative de nombre d’ovocytes recueillis : 2,7 +/- 2,3 dans le « protocole court » / 4,8 +/- 3,3 dans le « protocole long ».

Les taux de fertilisation étaient identiques dans les deux cohortes.

Le nombre d’embryons transférés était de 1,8 +/- 1,7 dans le « protocole court » / 2,7 +/- 2,3 dans le « protocole long ».

En termes de grossesse clinique évolutive, malgré les inconvénients observés (taux d’annulation plus élevé, épaisseur d’endomètre plus réduite, nombre d’ovocytes et d’embryons obtenus plus faible que dans le « protocole long »), les taux de grossesse clinique évolutive par transfert embryonnaire après 12 semaines étaient comparables dans les deux groupes.

En conclusion, dans cette étude portant sur une cohorte importante de patientes (qualifiées de « mauvaises répondeuses »),  l’emploi d’un « protocole court » utilisant une moindre dose de FSH par rapport au « protocole long » permet d’obtenir des taux de grossesse clinique évolutive identiques, requiert un emploi moindre d’ampoules de FSH avec donc une réduction notable du coût et évite probablement l’effet délétère de fortes doses de gonadotrophines sur la qualité endométriale et ovocytaire.

« Mild » vs. « long «  protocol for controlled ovarian hyperstimulation in patients with expected poor ovarian responsiveness undergoing in vitro fertilization (EIVF) : a large prospective randomized trial – Alberto REVELLI – Alessandra CHIADO – Paola DALMASSO. Veronica STABILE. Francesca EVANGELISTA. Gemma BASSO. Chiara BENEDETTO –  J. Assist. Reprod. Genet. April 2014