L’étude récemment rapportée par Mehta et al dans le NEJM a randomisé 707 patientes ménopausées en première ligne métastatique d’un cancer du sein RH+ entre un bras standard avec un inhibiteur de l’aromatase (ici l’anastrozole) seul à un bras innovant associant d’emblée anastrozole et fulvestrant de façon concomitante¹. En cas de progression dans le bras standard, le cross-over avec du fulvestrant était recommandé. Les deux bras étaient stratifiés en fonction de l’administration préalable de tamoxifen. A noter que 40% des patientes avaient des cancers du sein découverts au stade métastatique. Un amendement précoce a autorisé l’inclusion des patientes traitées par inhibiteur de l’aromatase au stade adjuvant, sous réserve qu’il existe un intervalle libre d’au moins 12 mois entre la fin du traitement et l’inclusion dans l’essai. Il est cependant dommage que l’article n’en précise pas le nombre.

L’administration concomitante des deux hormonothérapies a été associée à une augmentation significative des médianes de survie sans progression (15 vs 13,5 mois) et de survie globale (48 vs 41 mois) - et ceci dans tous les sous-groupes étudiés. Ce bénéfice se majorait avec le temps pour atteindre, en ce qui concerne la survie globale une différence de 5% à 3 ans (62% vs 57%). La tolérance du traitement combiné était également très satisfaisante avec un taux de toxicité de grade ≥ 3 semblable entre les deux bras de l’étude. On remarquera cependant que 41% des patientes progressant sous anastrozole ont reçu le fulvestrant – les autres étant traitées directement par chimiothérapie. Par ailleurs les doses de fulvestrant étaient, jusqu’à un amendement de février 2011 (soit 19 mois après l’inclusion de la dernière patiente), inférieure à celles qui sont désormais recommandées. Il est ainsi possible que ce sous-dosage ait été particulièrement préjudiciable aux patientes dans le bras des hormonothérapies séquentielles. Cependant, le bénéfice apporté par un dosage satisfaisant du faslodex par rapport à celui utilisé dans l’étude du SWOG est de l’ordre de deux mois (non significatif) de survie globale médiane seulement et ne suffit pas à expliquer les 7 mois mis en évidence dans l’étude du SWOG ².

D’autres études avaient déjà testé l’adjonction d’anti-estrogène à l’anastrozole. Celles ci étaient pour l’instant négatives. L’étude ATAC avait évalué l’adjonction du tamoxifen en situation adjuvante et conclu à une infériorité de l’association par rapport à l’anastrozole seul ³. L’étude FACT avait également comparé l’anastrozole seul à son association avec du fulvestrant (aux doses prescrites dans l’étude du SWOG) en situation métastatique ⁴. Ici l’adjonction de fulvestrant n’avait offert aucun bénéfice en terme d’efficacité. Cette absence de bénéfice pourrait être mise sur le compte de la situation de cancers récidivants, moins pourvoyeuse d’événement que la situation d’emblée métastatique, ainsi que du nombre plus limité de patientes incluses (514 patientes) par rapport à l’étude du SWOG.

Cette double hormonothérapie va faire parler d’elle - et pourquoi pas également en situation adjuvante …

Ref

1. Mehta RS, Barlow WE, Albain KS, et al. Combination anastrozole and fulvestrant in metastatic breast cancer. N Engl J Med 2012;367(5):435–44.
    
2. Di Leo A, Jerusalem G, Petruzelka L, et al. Results of the CONFIRM phase III trial comparing fulvestrant 250 mg with fulvestrant 500 mg in postmenopausal women with estrogen receptor-positive advanced breast cancer. J Clin Oncol 2010;28(30):4594–600.
    
3. Baum M, Budzar AU, Cuzick J, et al. Anastrozole alone or in combination with tamoxifen versus tamoxifen alone for adjuvant treatment of postmenopausal women with early breast cancer: first results of the ATAC randomised trial. Lancet 2002;359(9324):2131–9.
    
4. Bergh J, Jönsson P-E, Lidbrink EK, et al. FACT: an open-label randomized phase III study of fulvestrant and anastrozole in combination compared with anastrozole alone as first-line therapy for patients with receptor-positive postmenopausal breast cancer. J Clin Oncol 2012;30(16):1919–25. 

Mehta RS, Barlow WE, Albain KS, Vandenberg TA, Dakhil SR, Tirumali NR, Lew DL, Hayes DF, Gralow JR, Livingston RB, Hortobagyi GN.

Combination anastrozole and fulvestrant in metastatic breast cancer. N Engl J Med. 2012 Aug 2;367(5):435-44.  PubMed PMID: 22853014.