La Méthylene TétraHydroFolate Réductase (MTHFR) est une enzyme clé du cycle des folates (voir figure), cycle adossé au cycle de la Méthionine (One Carbon Cycle : 1CC). Ces deux cycles sont à l’origine de la vie et sont ubiquitaires / universels présents dans la majorité des systèmes cellulaires/tissulaires.
Le cycle des folates est associé au cycle de la méthionine et entraine :
- La synthèse de glutathion qui est un puissant anti-oxydant
- La synthèse de S Adénosyl Méthionine qui est le donneur universel de groupement méthyl intervenant dans le méthylome (épigénèse)
- La régénération(élimination) de l’homocystéine qui est un poison cellulaire
Ces mécanismes moléculaires interviennent ainsi dans le métabolisme de la cellule, permettent et régulent la fonctionnalité d’hormones, de protéines, de lipides et du génome (ADN et ARN).
D’importance majeure en fertilité/reproduction/développement embryonnaire et fœtal, la méthylation de l’ADN et des histones associées est responsable de l’expression génique à travers l’empreinte génomique et les mécanismes épigénétiques.
Les cycles des folates et de la méthionine sont soumis à des mutations ou à des polymorphismes qui affectent leurs activités. Les plus connues, fréquentes et impactantes sont les isoformes du gène MTHFR (677C>T et 1298A>C) qui réduisent fortement l’activité enzymatique. En dehors de la fertilité et sur un plan médical plus général, ces mutations peuvent affecter l’activité cardiaque et circulatoire en association (ou non) avec une montée d’homocystéine.
Les troubles de métabolisme des folates engendrent une pathologie pro-thrombotique (Semra et al. 2014, Amaral 2017). Les mutations MTHFR les plus impactantes sont les mutations homozygotes 677TT et les mutations hétérozygotes composites 677CT/1298AC.
Les hommes sont plus impactés que les femmes qui présentent avec ces mutations des valeurs d’homocystéine moins élevées que chez l’homme. En effet, les femmes sont mieux protégées jusqu’à la ménopause, en raison des estrogènes qui activent une voie d’élimination efficace de l’homocystéine (formation de cystine, par la voir métabolique du CBS ; cystathionine beta synthase) puis formation du glutathion (puissant anti-oxydant).
Ceci pose la question de la nécessité du suivi cardio-vasculaire des femmes ménopausées sans traitement hormonal substitutif.
Le terme thrombophilie désigne l'état de patients qui présentent une prédisposition accentuée aux thromboses (superficielles ou profondes) qui se définissent de façon simple par la formation incontrôlée/pathologique de caillots dans le système circulatoire (essentiellement veineux).
Les causes de thrombophilie sont variées, les plus connues sont l’obésité, l’insuffisance cardiaque, le tabagisme, mais aussi la mutation du facteur V Leiden et la mutation du facteur 2 (gène de la prothrombine). La Thrombophilie est, en reproduction, associée aux fausses couches répétées, plus ou moins tardives, à la pré éclampsie, à la perte de croissance fœtale et éventuellement à une mortalité à la naissance (Voicu et al ; 2020).
Il est dorénavant démontré que les deux isoformes MTHFR sont aussi des causes de fausses couches répétées (Tara et al. 2015, Kashifard et al. 203, Gogu et al. 2020). La publication de Tara et al. est très claire à ce sujet, mettant aussi clairement en évidence les impacts à la fois paternels et maternels de ces mutations, le « statut MTHFR » de l’embryon ne pouvant ainsi pas être négligé (Kashifard et al.2023), en liaison avec un méthylome anormal affectant la placentation.
Chez la mère, l’isoforme 677TT du gène MTHFR peut aussi se retrouver associé avec d’autres facteurs pro-thrombotiques en cas de thrombose pendant la période puerpérale (Dordevic et al. 2005).
Il est également important de rappeler que chez la jeune femme le risque thrombotique est amplifié par l’association, tabac pilule et mutations MTHFR (Machado et al. 2022)
A la naissance, le problème circulatoire lié aux mutations MTHFR peut aussi se poser pour l’enfant porteur des mutations homozygote 677TT et double hétérozygote 677CT/1298AC (Cirstoveanu et al. 2020).
Ces phénomènes thrombotiques ont des conséquences sur la survenue de la grossesse. En Assistance Médicale à la Procréation, les isoformes MTHFR sont fréquemment un obstacle à la grossesse (Tanacan et Beksac 2019, Safdarian et al. 2014, Azemet al. 2004). Bien que cette hypothèse soit controversée par certains, un grand nombre d’études comprenant plusieurs centaines de patients confirment l’impact des mutations MTHFR, associées ou non à une hyperhomocystéinémie, sur les thromboses et les infertilités.
Concernant les thrombophilies, les études de Ames et al. (2023,2024) démontre l’impact de la mutation MTHFR 677TT sur les thromboses artérielles et veineuses, mais également sur la rapidité de leur apparition selon l’âge. La précocité de leur émergence, par rapport aux patientes non mutées peut atteindre 20 ans. Il existe plusieurs autres études qui confirment l’implication des isoformes MTHFR dans les survenues de thromboses (Safdarian et al. 2014, Tanacan et Beksac 2019 , Sayal et al, 2024, Voicu et al2020., Pan et al. 2026, Tsiaou et al. 2025).
La recherche « PUBMED » montre :
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« MTHFR et thrombosis » : 1165 résultats
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« MTHFR et Thrombophilia » : 945 résultats
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« Homocysteine et thrombosis » 1651 résultat
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« Homocysteine and thrombophilia » : 506 résultats.
Il est donc évident que, a minima, le problème se pose !
Néanmoins plusieurs discussions et conclusions peuvent être tirées de ces études.
On observe une grande différence entre les données de la littérature fournies par les revues scientifiques traitant spécifiquement de coagulations et de pathologies thrombotiques dans la population générale et les données obtenues pour les revues traitant de pathologies thrombotiques en gynécologie.
Les premières obtenues par les hématologues et cardiologues sont majoritaires pour décrire un impact thrombotique des isoformes MTHFR : surtout Homozygote 677TT (25 à 35%), double Hétérozygotes 677CT/1298AC (autour de 10%), et de façon plus résiduelle homozygote 1298CC.
Pour les revues scientifiques qui traitent de la fertilité et de l’obstétrique le ratio est un peu moindre, 80% indiquant un impact sur la fertilité et en cascade sur les fausses couches et les problèmes obstétricaux.
Ces différences peuvent s’expliquer de plusieurs façons.
Dans le premier cas, la population étudiée est beaucoup plus large quant au nombre, au sexe et à l’âge (du nourrisson à l’adulte). Alors qu’en gynécologie, la population se limite plutôt aux femmes jeunes en âge de procréer (en lien avec l’infertilité ou la grossesse), même si la responsabilité des thromboses lors des fausses couches est parfois négligée voir ignorée, alors que les isoformes MTHFR sont responsables des fausses couches avec des effets paternel et maternel (Tara et al. 2007).
Mais aussi, et surtout, c’est l’échantillon de patientes rapporté dans ces études « gynécologiques » qui est biaisé. Les femmes en âge de procréer ont un estradiol circulant élevé qui masque, transitoirement l’effet de la mutation MTHFR, en diminuant l’accumulation d’homocystéine, via l’activation la voie CBS qui conduit à la formation de cystéine puis de glutathion, protecteur anti-oxydant. (Voir figure). Cette diminution du risque chez la femme en âge de procréer, masque un autre sujet ; le risque de thrombose chez la femme ménopausée ne recevant pas de traitement hormonal substitutif (THS) alors que la maladie cardio-vasculaire est la deuxième cause de mortalité chez la femme (et parfois même la première cause selon l’âge et le pays). Cette situation nécessite un suivi par le dosage de l’homocystéinémie et l’exploration de la pathologie cardiaque et thrombotique chez la femme ménopausée sans THS (Reed et al. 2025).
Il est également important de noter que plusieurs études ne prennent en compte que la mutation 677C>T, sans tenir compte de la mutation 1298A>C. Ceci exclue de ces études les causes liées à une mutation hétérozygote composite (677CT/1298AC) qui a un effet non négligeable sur la diminution de l’activité du gène MTHFR. Dans notre étude (Clément et al, 2023) 31% des femmes et 34% des hommes sont porteurs de ce type de combinaison
De fait les deux isoformes MTHFR doivent être analysées, chez les deux partenaires : si ces deux isoformes sont pénalisantes à des degrés divers, il est indispensable de rappeler que le statut de l’embryon aura, aussi un impact majeur son développement, sur l’évolution de la grossesse, sur le développement placentaire, et sur l’épigénèse du fœtus.
Parfois est mis en avance le bénéfice / coût de la recherche de ces deux mutations (Tremblay et al.). Il est certain que ces 30 à 40 % de risques identifiés ont un coût, mais il ne faut pas oublier que les thromboses ne sont que l’un des aspects des problèmes liés aux isoformes du gène MTHFR et du taux d’homocystéine (Menezo et al. 2023, Clement et al. 2025) car il y a aussi un impact sur bonne santé des enfants (Yverneau M et al, 2022).
S’ajoute aussi l’impact négatif de l’utilisation de l’acide folique de synthèse sur ces patientes (Menezo et al. 2025) dont on commence à cerner les contours. Les femmes porteuses de mutation MTHFR 677TT et surtout les embryons porteurs de mutations 677TT et 677CT/1298AC ont un vrai problème d’utilisation de l’acide folique de synthèse qui est souvent donné aux femmes prises en charge pour infertilité et/ou pendant la grossesse. Cet ajout d’acide folique de synthèse entraine pour les embryons, un dérèglement des processus de régulation de la méthylation source de problèmes développementaux multiples
En conclusion : Oui, certaines isoformes du gène MTHFR provoquent des thromboses surtout pour les homozygotes 677TT et les doubles hétérozygotes 677CT/1298AC. Cet impact peut être transitoirement masqué chez les femmes hormonalement équilibrées en âge de procréer. Le problème se reposera alors avec acuité à la ménopause avec la montée des androgènes et la chute des estrogènes entrainant une baisse de l’activité Cystathionine beta synthase qui les protégeait jusqu’ alors
Les cycles des folates et de la méthionine. Impact hormonal sur l’activité CBS (cystathionine beta synthase)
Bibliographie.
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