Les traitements hormonaux dans l’infertilité masculine : état des lieux, stratégies et perspectives

Introduction

L’infertilité masculine concerne environ 50 % des couples infertiles. Les techniques d’assistance médicale à la procréation (AMP) comme l’avènement de la micro-injection, ont rendu les traitements médicaux ciblant l’amélioration de la spermatogenèse moins attractifs puisque permettant l’obtention d’embryon avec nombre réduit de spermatozoïdes. Il existe pour autant nombre de situations cliniques comme les hypogonadismes hypo-gonadotropes (HGHG) complets ou partiels, les altérations spermatiques idiopathiques qui devraient pouvoir bénéficier d’une induction ou d’un soutien de la spermatogénèse.

Dans ce contexte, les traitements hormonaux devraient être discutés.

Nous disposons de différentes catégories de molécules pour assurer l’induction ou le soutien de la spermatogenèse. Leur usage dépend du déficit présent, de l’étiologie retenue, en particulier de l’existence ou non d’une hypophyse fonctionnelle. L’induction ou le soutien de spermatogénèse vise à stimuler la production hypophysaire des gonadotrophines (modulateur sélectif des récepteurs aux estrogènes, pompe à GnRH) ou à apporter une activité FSH +/- LH pour une action testiculaire directe selon les cas.

L’équipe de C Esteves a publié en 2024 les critères Addressing male Patient with Hypogonadism and/or inferRtility Owing to altereD Idiopathic TEsticular function (APHRODITE) proposent une classification en 5 groupes permettant de déterminer quel type d’intervention hormonale est susceptible d’être utile pour ces patients.

LES TRAITEMENTS HORMONAUX : LES MOLECULES DISPONIBLES :

Les gonadotrophines

Les gonadotrophines recombinantes ou urinaires, (FSH, hMG, hCG) sont les traitements de choix dans l’induction de la spermatogénèse chez les hommes présentant un hypogonadisme hypo gonadotrope. Le traitement doit associer à la fois de l’activité FSH pour assurer la stimulation de la lignée sertolienne et de l’activité LH pour celle de la lignée leydigienne.

L’activité FSH se prescrit en injection sous cutanée ou intra musculaire 3 fois par semaine. La dose habituelle de démarrage est entre 75 et 150 UI par injection et sera adaptée en fonction de la réponse spermatique et des taux de FSH plasmatique obtenus.

L’activité LH sous la forme d’HCG doit être prescrite idéalement en 1 à 2 injections sous cutanée ou intra musculaire par semaine compte tenu de sa demi-vie plus longue. Les doses de démarrage sont entre 1500 et 3000 UI par injection. La dose sera adaptée au taux de testostérone plasmatique. L’objectif est d’obtenir un taux de testostérone normal et non supra physiologique ce qui serait responsable d’une élévation inadaptée de l’estradiol par aromatisation pouvant à son tour être responsable d’une gynécomastie ou d’un rétrocontrôle négatif sur l’hypophyse en cas d’activité résiduelle de celle-ci.

Il n’y a pas d’effet secondaire notable rencontré avec l’utilisation des gonadotrophines dans leurs indications.

Il faut prévenir les couples qu’en cas d’hypogonadisme congénital, la durée de traitement est habituellement de 12 à 24 mois avant d’envisager la réalisation d’une biopsie testiculaire en l’absence de spermatozoïde dans l’éjaculat. Les taux de succès sont excellents, permettant la réapparition de spermatozoïdes dans 60–80 % des cas et des grossesses naturelles dans 38–51 %.

Ces traitements n’ont pas d’Autorisation de Mise sur le Marché ( AMM)  dans les indications autre que les HGHG.

L’administration pulsatile de GnRH

Il s’agit de l’utilisation de gonadoreline qui est un décapeptide de synthèse identique à la GnRH naturelle qui va être diffusé en sous cutanée de manière pulsatile à l’aide d’un dispositif de pod. Le « pod » doit être changé tous les 3 jours.

L’utilisation d’une pompe à GnRH peut être envisagée en cas d’hypogonadisme hypo gonadotrope avec une hypophyse encore fonctionnelle Son efficacité est démontrée avec l’obtention de spermatozoïdes dans environ 85 % des cas en plusieurs mois. Mais ce traitement n’est pas disponible dans tous les pays et nécessite un centre expert. La dose utilisée est d’environ 25 ng/kg par pulse toutes les 120 minutes à adapter en fonction de la réponse de la testostérone et la dose peut être montée jusqu’à 600 ng/kg par pulse en cas de résistance hypophysaire.

Les modulateurs spécifiques des récepteurs aux estrogènes (SERM) et les inhibiteurs de l’aromatase

Les modulateurs spécifiques des récepteurs aux estrogènes (SERM) comme le citrate de clomifène et le tamoxifène agissent en bloquant les récepteurs oestrogéniques. Le citrate de clomifène est un anti estrogène qui est commercialisé depuis 1967. Il est facile d’utilisation compte tenu de sa forme orale. Il bloque l’action des estrogènes par inhibition compétitive au niveau de leur récepteur, et lève ainsi le rétrocontrôle négatif de l’estradiol sur la sécrétion de GnRH par l’hypothalamus, permettant l’augmentation des taux de les taux de FSH et de LH induisant une augmentation des taux de testostérone et la stimulation de la spermatogénèse.

Ils sont surtout utilisés dans les profils d’HGHG partiel avec une hypophyse fonctionnelle dont les HGHG dit fonctionnel (obésité, HGHG post utilisation de stéroïdes).

Pour le citrate de clomifène, la prescription est habituellement de 25 à 50 mg tous les 2 jours ou tous les jours. La dose sera adaptée sur le taux de testostérone plasmatique.

La réponse est variable. Ces traitements ne sont pas efficaces en cas de FSH déjà augmentée ou de testostérone normale.

Il est rapporté des cas rares (1à 3%) mais graves d’atteinte oculaire et d’occlusion de la veine centrale de la rétine.

Le traitement doit être définitivement arrêté en cas d’atteinte visuelle.

Ils n’ont pas l’AMM pour ces indications.

Les Inhibiteurs de l’aromatase comme l’anastrozole, et le létrozole agissent en bloquant la conversion de la testostérone en estrogènes. L’aromatase est présente dans le tissu adipeux mais aussi au niveau de la cellule de leydig. Il a été montré qu’il y avait une surexpression de cette aromatase au niveau testiculaire chez les patients avec une azoospermie non obstructive et un syndrome de cellules de Sertoli seules. La baisse induite du taux d’estrogènes circulant limite ainsi le rétrocontrôle négatif au niveau hypophysaire. Cela permet une augmentation de la LH et de la FSH endogènes et de la testostérone plasmatique et intra testiculaire. Ils sont prescrits en prise quotidienne de 1 à 2 mg à adapter selon l’évolution des taux de testostérone et d’estradiol.

Les études ont montré un effet favorable en cas de Ratio testostérone (ng/dl) /œstradiol (pg/ml) < 10:1.

Ils n’ont pas non plus d’AMM pour ces indications.

LA CLASSIFICATION APHRODITE : une aide à la stratification des patients

APHRODITE 1 : altérations des paramètres spermatique avec FSH normale ou basse et testostérone basse = Hypogonadisme hypo gonadotrope (HGHG) :

Il s’agit de l’étiologie princeps des traitements d’induction de la spermatogénèse. Ils peuvent être congénitaux ou acquis, organique ou fonctionnel. Ils se caractérisent par des gonadotrophines basses ou normales associées à une testostérone basse et des altérations des paramètres spermatiques. Les traitements inducteurs ont largement fait preuve de leur efficacité. Selon l’étiologie ceux-ci peuvent nécessiter jusqu’à 2 ans de traitement pour obtenir une spermatogénèse. Les facteurs pronostiques de réponse dans le cadre des HGHG congénitaux sont l’absence de cryptorchidie, le volume testiculaire à l’initiation du traitement et l’absence d’obésité. Le traitement de référence consiste en injection de FSH et d’activité LH ou de l’utilisation de pompe à GnRH selon les étiologies.

Dans le cas spécifique des azoospermies non obstructives (NOA), avec HGHG, le traitement d’induction de la spermatogénèse doit être la règle car ils permettent le plus souvent de ne pas voir recours à la biopsie testiculaire.

Dans le cas d’azoospermie avec un HGHG en lien avec un excès d’androgènes (par exemple prise de stéroïdes anabolisants), l’arrêt de ces derniers, est nécessaire. Le temps de récupération de l’axe gonadotrope est long (7-18 mois). La stratégie dépendra de la situation du couple. L’utilisation des SERM est le plus souvent efficace pour assurer la relance de la spermatogénèse. Lorsque que le frein gonadotrope est trop fort ne permettant de reprise hypophysaire, l’utilisation des gonadotrophines sera nécessaire. Il est important de noter que plus leur utilisation aura été prolongé plus la relance sera difficile et que plus d’1/4 des hommes ayant arrêté les stéroïdes garde une testostérone et une inhibine B basse jusqu’à 2 ans et demi après l’arrêt.

APHRODITE 2 : Infertilité masculine idiopathique avec FSH normale et testostérone normale

Il s’agit des patients qui présentent des altérations spermatiques avec des gonadotrophines normales et une testostérone normale et sans étiologie retrouvée ni à l’anamnèse ni à l’examen clinique ni aux explorations complémentaires. Les auteurs évoquent dans ce cas, un possible HGHG partiel responsable d’un défaut de stimulation de la spermatogénèse. Ils préconisent dans ce groupe l’utilisation de FSH seule comme il est autorisé en Italie dans le cas d’une FSH <8 et d’altération spermatiques. Les données des métanalyses sont en faveur d’une amélioration des paramètres spermatiques avec une augmentation de la concentration spermatique, une amélioration de la morphologie et d’une augmentation des conceptions naturelles chez la partenaire. Il faut en moyenne 7 patients traités pour l’obtention d’une grossesse. Ces bénéfices sont observés même chez les hommes présentant une FSH normale, ce qui remet en question l'idée que seules les FSH basses prédiraient la réponse. L’utilisation de SERM ou d’activité LH n’est pas justifiée.

Les études sont néanmoins hétérogènes quant aux modalités et durée de traitement. Des études complémentaires de larges effectifs sont nécessaire pour conclure.

APHRODITE 3 :  Altérations spermatiques FSH normale et testostérone basse

Il s’agit des patients qui présentent des altérations des paramètres spermatiques, une testostérone basse mais une FSH normale. Les auteurs estiment là aussi qu’il s’agit d’un HGHG partiel responsable d’un défaut de stimulation de la spermatogénèse possiblement en lien avec des polymorphismes du récepteur à la FSH. La testostérone intra testiculaire est un acteur important de la spermatogénèse et est corrélé la bonne maturation des spermatozoïdes. Les taux circulants reflètent imparfaitement les taux intra testiculaires. Mais des taux abaissés de testostérone plasmatiques pourrait être le témoin d’un dysfonctionnement de la lignée leydigienne. Les auteurs préconisent un traitement de soutien associant l’action FSH et LH. Il n’existe pour autant pas de preuve formelle dans la littérature. La méta analyse de de Silva retrouve une tendance positive en utilisant les SERM dans ce groupe sans atteindre la certitude du fait de l’hétérogénéité des schémas thérapeutiques et des objectifs primaires dans les études sélectionnées.

Dans le groupe Aphrodite 3, si on retient un profil d’HGHG partiel, les explorations étiologiques doivent bien sûr être réalisées. Si un traitement est envisagé, il faut comme dans les HGHG classiques associer de l’activité FSH et de l’activité LH en ajustant les traitements au taux de testostérone et à la réponse spermatique.

Si on s’intéresse au sous-groupe spécifique des azoospermies non obstructives avec FSH normale et testostérone basse, l’équipe d’Esteves a publié une étude rétrospective sur les facteurs influençant la positivité de la biopsie et sans surprise la FSH normale et la testostérone la plus haute sont les meilleurs prédicteurs de la positivité. Ils concluent qu’il faut traiter 17 patients pour obtenir une BT positive.

APHRODITE 4 : altérations spermatiques, FSH élevée, testostérone normale ou basse

Il s’agit donc des patients présentant une insuffisance testiculaire ou hypogonadisme hypergonadotrophique. Chez les patients de ce groupe avec une azoospermie non obstructive et des gonadotrophines élevées, les auteurs font l’hypothèse que la stimulation des gonadotrophines sur les cellules de Sertoli et de Leydig est inefficace. L’ajout d’injection d’hcg semble capable d’augmenter les taux de testostérone. L’augmentation de la testostérone serait associée à de meilleurs chances de récupération de spermatozoïdes lors de la biopsie. Mais quand on analyse plus précisément les patients avec une azoospermie et une insuffisance testiculaire bénéficiant d’un pré traitement avant la biopsie, on observe que l’amélioration des résultats n’est valable que pour ceux dont la FSH est en base inférieure à 12. L’efficacité d’un pré traitement ne concernerait donc qu’une minorité de patient avec une azoospermie non obstructive et des gonadotrophines augmentées. Des études randomisées, phénotypant correctement les patients sont donc nécessaires avant d’en faire une stratégie.

APHRODITE 5 : Infertilité inexpliquée avec spermogramme normal

Il s’agit des patients ayant une anamnèse, un examen clinique normaux, un spermogramme normal, des gonadotrophines normales et une testostérone totale normale. Aucune étude n’a mis en évidence un effet bénéfique de traitement de soutien de spermatogénèse. Les auteurs évoquent la possibilité de sur stimuler la spermatogénèse comme nous stimulons les ovaires en fécondation in vitro, dans l’idée qu’il est possible d’augmenter la production spermatique mais cela n’est qu’au stade d’hypothèse.

En résumé

Il est donc aujourd’hui établi qu’une approche unique en FIV micro-injection pour tous les hommes infertiles n’est plus adaptée. Il est nécessaire d’explorer les hommes infertiles afin de pouvoir les phénotyper. Les traitements hormonaux représentent un pilier essentiel de la prise en charge de l’infertilité masculine, mais leur efficacité dépend fortement du profil clinique, hormonal, et spermatique du patient et doivent s’inscrire dans la globalité de la prise en charge du couple.

Références

• APHRODITE criteria: addressing male patients with hypogonadism and/or infertility owing to altered idiopathic testicular function. Esteves SC, Humaidan P, Ubaldi FM, Alviggi C, Antonio L, Barratt CLR, Behre HM, Jørgensen N, Pacey AA, Simoni M, Santi D.Reprod Biomed Online. 2024 Apr;48(4):103647
• Clinical Management of Congenital Hypogonadotropic Hypogonadism.
  Young J, Xu C, Papadakis GE, Acierno JS, Maione L, Hietamäki J, Raivio T, Pitteloud N.Endocr Rev. 2019 Apr 1;40(2):669-710
• FSH can improve semen parameters in patients with idiopathic oligoasthenoteratozoospermia: A systematic review and meta-analysis.
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• Effect of oestrogen modulation on semen parameters in men with secondary hypogonadism: Systematic review and meta-analysis.
  de Silva NL, Dissanayake H, Suarez C, Wickramarachchi RE, Ramasamy R, Dhillo WS, Minhas S, Corona G, Jayasena CN.Andrology. 2024 Feb;12(2):259-276