Article :  Marchand Lamiraud F, et al. Hyaluronic acid injection to treat symptoms of vulvovaginal atrophy in postmenopausal women: A 12-week randomised, placebo-controlled, multicentric study. Maturitas. 2025;197:108264. doi:10.1016/j.maturitas.2025.108264.

Introduction

L’atrophie vulvovaginale (AVV) constitue une manifestation fréquente du déficit œstrogénique de la ménopause. Elle s’intègre au syndrome génito-urinaire de la ménopause (SGUM) et associe, à des degrés variables, sécheresse, irritation, prurit, brûlures, douleurs vulvovaginales et dyspareunie. Les symptômes peuvent être persistants et avoir un retentissement important sur la sexualité et la qualité de vie (1).

Les traitements non hormonaux, notamment les lubrifiants et hydratants vaginaux, constituent une première approche dans les formes peu symptomatiques. Lorsque les symptômes sont plus importants ou persistent, différentes options hormonales locales ou systémiques peuvent être proposées. Certaines patientes ne souhaitent toutefois pas utiliser de traitement hormonal ou présentent des situations dans lesquelles celui-ci est problématique (post cancer), ce qui justifie l’évaluation d’alternatives non hormonales (2,3).

L’acide hyaluronique (AH) possède des propriétés hydrophiles importantes et peut contribuer à restaurer l’hydratation de la muqueuse (4,5). La réticulation vise à augmenter sa stabilité et à prolonger sa persistance locale. Des effets biologiques complémentaires, notamment sur les fibroblastes et le remodelage collagénique, ont été évoqués, mais restent moins solidement établis.

L’objectif de cette étude est d’évaluer l’efficacité et la tolérance des injections d’AH chez des femmes ménopausées présentant une AVV symptomatique, dans le cadre d’une comparaison randomisée avec placebo.

Méthodes

Design de l’étude

Il s’agit d’une étude prospective, internationale et multicentrique, comportant deux phases. La première phase était randomisée, contrôlée versus placebo et réalisée en simple aveugle pendant 12 semaines. Elle était suivie d’une phase ouverte de 40 semaines. 

Population

Les participantes étaient des femmes âgées d’au moins 45 ans, ménopausées, présentant des symptômes d’atrophie vulvovaginale jugés modérés à sévères sur la base de leur évaluation subjective. Une proportion importante des patientes avait refusé un traitement œstrogénique ou présentait des éléments limitant son utilisation.

Au total, 117 patientes ont été randomisées : 79 dans le groupe AH et 37 dans le groupe placebo. Une patiente ayant interrompu sa participation n’a pas contribué à l’analyse, conduisant à une population d’analyse complète de 116 patientes.

Intervention

Le traitement consistait en une injection unique de 1 mL d’un gel d’acide hyaluronique réticulé dosé à 19 mg/g, associé à du mannitol (DESIRIAL®, VIVACY). L’injection était réalisée superficiellement au niveau de la muqueuse vestibulaire et/ou vaginale, dans le tiers inférieur de la paroi vaginale. Les techniques utilisées étaient la multipuncture et/ou le rétro-traçage linéaire, avec des aiguilles fines de 30G ou 27G. Une anesthésie locale ou topique pouvait être utilisée.

Le groupe contrôle recevait une injection de sérum physiologique à 0,9 %. Le simple aveugle concernait les patientes, mais pas les investigateurs, en raison de la différence de viscosité entre les produits.

Critères d’évaluation

Le critère principal était la variation, à 12 semaines, de la sévérité du « Most Bothersome Symptom » (MBS), c’est-à-dire le symptôme considéré par chaque patiente comme le plus gênant. Les critères secondaires comprenaient l’évolution des symptômes individuels, le Female Sexual Function Index (FSFI), le pH vaginal, l’évaluation du MBS à 4 semaines et la tolérance.

Résultats

Caractéristiques initiales

L’âge moyen des participantes était de 59,3 ans et la durée moyenne des symptômes d’AVV était de 5,5 ans. La dyspareunie constituait le symptôme le plus gênant chez 62,5 % des participantes. Le score moyen du MBS était de 2,8 et le score FSFI moyen de 15,55, témoignant d’une symptomatologie importante et d’une altération de la fonction sexuelle dans cette population.

Critère principal

À 12 semaines, la diminution moyenne du score MBS était significativement plus importante dans le groupe AH que dans le groupe placebo. La différence intergroupe était de −0,58 point (IC95 % −1,01 à −0,16 ; p = 0,008) en faveur de l’acide hyaluronique.

L’analyse en population per-protocole confirmait ce résultat, avec une différence intergroupe de −0,73 point (IC95 % −1,18 à −0,28 ; p = 0,002). À 4 semaines, la différence n’était pas significative dans l’analyse principale en population complète (−0,31 ; IC95 % −0,72 à 0,10 ; p = 0,139), mais devenait significative dans l’analyse per-protocole.

Évolution de la sévérité des symptômes

Dans le groupe AH, la proportion de patientes présentant un MBS sévère diminuait de 81 % à l’inclusion à 32 % à 4 semaines, puis à 24 % à 12 semaines. Dans le groupe placebo, elle passait de 87 % à 43 % à 4 semaines.

À 12 semaines, 52,9 % des patientes du groupe AH avaient un score MBS inférieur ou égal à 1, contre 22,2 % dans le groupe placebo (p = 0,003). Dans la population per-protocole, les proportions étaient respectivement de 53,2 % et 12,9 % (p < 0,001).

Symptômes individuels

À 12 semaines, l’analyse des symptômes individuels retrouvait une amélioration significativement supérieure de la sécheresse vaginale et de la dyspareunie dans le groupe AH. La différence de variation était de −0,87 point pour la sécheresse (IC95 % −1,27 à −0,47 ; p < 0,001) et de −0,65 point pour la dyspareunie (IC95 % −1,09 à −0,21 ; p = 0,004).

En revanche, aucune différence significative n’était retrouvée entre les groupes concernant le prurit/irritation ou la douleur aux différents temps d’évaluation.

Fonction sexuelle

Le score FSFI augmentait dans les deux groupes à 4 et 12 semaines. À 12 semaines, la différence de variation entre les groupes était toutefois significative en faveur de l’AH : +3,81 points (IC95 % 0,91 à 6,72 ; p = 0,011). Ce résultat suggère que l’amélioration des symptômes vaginaux pouvait s’accompagner d’un bénéfice sur la fonction sexuelle, notamment dans une population présentant initialement une altération importante du score FSFI.

pH vaginal

Aucune différence notable entre les groupes n’a été mise en évidence concernant le pH vaginal.

Tolérance et sécurité

La tolérance globale était comparable entre les deux groupes. Des événements indésirables considérés comme liés au traitement ont été rapportés chez 9 patientes sur 80 (11,3 %) dans le groupe AH et chez 5 sur 37 (13,5 %) dans le groupe placebo. La majorité des événements étaient d’intensité légère à modérée.

Un événement indésirable sévère de prurit vulvovaginal a été rapporté dans le groupe AH. Deux épisodes de cystite sont également survenus dans ce groupe. Deux événements liés à l’AH correspondaient à des douleurs post-injection, l’une vulvovaginale et l’autre au site d’injection ; elles étaient d’intensité légère ou modérée et rapidement résolutives.

Aucun événement indésirable grave imputable au traitement n’a été rapporté et aucun arrêt de traitement n’a été motivé par un événement indésirable lié à l’intervention.

Discussion

Une efficacité démontrée à 12 semaines

Cette étude montre la supériorité statistiquement significative d’une injection unique d’AH réticulé versus placebo pour réduire le symptôme le plus gênant de l’AVV à 12 semaines. Le bénéfice porte également sur deux manifestations particulièrement importantes en pratique clinique : la sécheresse et la dyspareunie.

Le délai d’action mérite cependant d’être souligné car à 4 semaines, le bénéfice n’est pas significatif dans l’analyse principale du critère MBS. L’effet semble donc s’installer progressivement - information importante à donner aux patientes.

Un intérêt potentiel sur la sexualité

L’amélioration du FSFI est un élément particulièrement intéressant dans cette étude. Elle doit néanmoins être interprétée avec prudence : l’AVV n’est qu’un des déterminants de la fonction sexuelle et la réponse sexuelle féminine dépend de facteurs biologiques, psychologiques, relationnels et contextuels. Le résultat montre une association entre amélioration des symptômes génito-vaginaux et amélioration du score de fonction sexuelle, sans permettre à lui seul d’attribuer l’ensemble du bénéfice sexuel au traitement local.

Quelle place par rapport aux traitements existants ?

Dans le contexte présenté par les auteurs, les traitements non hormonaux représentent une option importante, en particulier chez les femmes qui ne souhaitent pas de traitement hormonal. Les traitements hormonaux locaux restent toutefois une référence thérapeutique pour les patientes chez lesquelles ils peuvent être utilisés.

L’intérêt potentiel de l’AH injectable réside notamment dans son caractère non hormonal et dans l’administration en une séance unique, susceptible de répondre à certaines difficultés d’observance ou d’utilisation répétée des traitements locaux. L’étude ne permet cependant pas de conclure à une supériorité globale de l’AH par rapport aux traitements hormonaux locaux, puisqu’elle ne les compare pas directement.

Mécanismes d’action

Le mécanisme est celui de l’hydratation : l’AH possède une forte capacité de liaison à l’eau et la réticulation augmente sa stabilité locale. Les auteurs évoquent également un effet potentiel sur les fibroblastes et le collagène. Une étude pilote chez 20 femmes ménopausées avait montré une augmentation de l’expression de COL1A1 et COL3A1, mais sans différence significative concernant le procollagène I/III ou Ki67. Ces données restent donc exploratoires et ne permettent pas d’affirmer un effet de remodelage tissulaire comme mécanisme principal (5).

Forces et limites

Parmi les points forts figurent le caractère randomisé et contrôlé versus placebo, le caractère multicentrique, l’utilisation de critères rapportés par les patientes et le recours au MBS comme critère principal, approche recommandée par la FDA pour l’évaluation de symptômes de l’AVV.

Plusieurs limites doivent néanmoins être prises en compte. L’étude était en simple aveugle, les investigateurs connaissant le traitement reçu en raison notamment de la différence de viscosité entre l’AH et le placebo. Une différence d’attente ou d’évaluation ne peut donc être totalement exclue. Les données d’un centre ont par ailleurs été exclues en raison de problèmes de conformité aux bonnes pratiques cliniques, même si les auteurs estiment que cette exclusion n’a probablement pas modifié les conclusions.

Enfin, l’étude était financée par le laboratoire VIVACY, fabricant du produit évalué. Le promoteur a participé à la conception, à la conduite de l’étude, à la collecte et à l’analyse des données ainsi qu’à l’interprétation et à la rédaction. Plusieurs auteurs déclaraient également des liens avec VIVACY. Cet élément ne remet pas à lui seul en cause les résultats, mais doit être intégré à leur lecture critique.

Conclusion

Cette étude randomisée, contrôlée versus placebo, montre qu’une injection unique d’acide hyaluronique réticulé améliore significativement, à 12 semaines, les symptômes d’atrophie vulvovaginale chez des femmes ménopausées présentant une symptomatologie modérée à sévère. Le bénéfice concerne particulièrement le symptôme le plus gênant, la sécheresse et la dyspareunie, avec une amélioration concomitante du score de fonction sexuelle.

La tolérance apparaît globalement favorable. Ces résultats ouvrent une place potentielle à l’AH injectable parmi les options non hormonales de prise en charge de l’AVV. Ils doivent néanmoins être replacés dans le contexte des limites de l’étude, de l’absence de comparaison directe avec les traitements hormonaux et du financement industriel. Des données à plus long terme et dans des populations particulières seraient utiles pour préciser la place de cette approche dans l’arsenal thérapeutique.

NOTE DE L’AUTEUR :

Bien qu’il existe un éventuel biais au travers un conflit d’intérêt entre les auteurs-injecteurs (déjà convaincus) et le laboratoire, les résultats de cette étude montrent, grâce une méthodologie robuste, une efficacité à 12 semaines des injections d’acide hyaluronique dans le traitement de l’atrophie vulvo-vaginale. 

D’autres approches non hormonales de restauration vaginale, telles que le laser vaginal, HIFU, radiofréquence, ou les injections de plasma riche en plaquettes ou de graisse sont encore en cours d’évaluation pour le traitement du SGUM. Nous espérons de nouvelles études comparatives avec un suivi sur un plus long terme afin de pouvoir proposer des stratégies thérapeutiques efficaces pour améliorer la qualité de vie et la sexualité de nos patientes en carence oestrogénique.

Références :

1. V. Benini, A. Ruffolo, A. Casiraghi, R. Degliuomini, M. Frigerio, A. Braga, M. Serati, M. Torella, M. Candiani, S. Salvatore. New innovations for the treatment of vulvovaginal atrophy: an up-to-date review, Medicina (B Aires) 58 (2022) 770. https://doi.org/10.3390/medicina58060770.
2. S.S. Faubion, S.A. Kingsberg, J.L. Shifren, C. Mitchell, A.L. Clark, A.M. Kaunitz, L. Larkin, S. Kellogg Spadt, A. Clark, J.A. Simon. The 2020 genitourinary syndrome of menopause position statement of The North American Menopause Society, Menopause 27 (2020) 976–992. https://doi.org/10.1097/
3. S.S. Faubion, C.J. Crandall, L. Davis, S.R. El Khoudary, H.N. LHodis, R.A. Lobo, P. M. Maki, J.E. Manson, J.V. Pinkerton, N.F. Santoro, J.L. Shifren, C.L. Shufelt, R. C. Thurston, W. Wolfman. The 2022 hormone therapy position statement of The North American Menopause Society, Menopause 29 (2022) 767–794. https://doi.org/10.1097/GME.0000000000002028.
4. C.C.M. dos Santos, M.L.R. Uggioni, T. Colonetti, L. Colonetti, A.J. Grande, M.I. Da Rosa. Hyaluronic acid in postmenopause vaginal atrophy: a systematic review, J. Sex. Med. 18 (2021) 156–166. https://doi.org/10.1016/j.jsxm.2020.10.016.
5. N. Berreni, J. Salerno, T. Chevalier, S. Alonso, P. Mares. Evaluation of the effect of multipoint intra-mucosal vaginal injection of a specific cross-linked hyaluronic acid for vulvovaginal atrophy: a prospective bi-centric pilot study, BMC Womens Health 21 (2021) 322. https://doi.org/10.1186/s12905-021-01435-w.