Les bouffées vasomotrices (BVM), associant bouffées de chaleur et  sueurs nocturnes affectent une large proportion des femmes dès la transition ménopausique et persistent de nombreuses années pour certaines. Près de 80 % des femmes en périménopause dans l’étude Study of Women’s Health Across the Nation (SWAN) rapportent des BVM. Un collectif international a examiné les données de 10 pays différents et trouve une prévalence des BVM de 30 à 50 % des femmes autour de la cinquantaine. Plusieurs études ont, de plus, montré l’interférence des BVM avec le sommeil et la qualité de vie globale des femmes.

De nombreuses études ont montré que l’hormonothérapie est le traitement le plus efficace pour la gestion des BVM mais cette option n’est pas adaptée à toutes les femmes. Certaines ne souhaitent pas prendre de traitement hormonal tandis que d’autres ont une contre-indication médicale à la prise d’hormones.

Nombreuses alternatives médicamenteuses et non médicamenteuse ont été testées avec des résultats souvent médiocres et toujours inférieurs à ceux de l’estrogénothérapie (1).

Depuis quelques années la physiopathologie des BVM s’est éclaircie faisant intervenir la régulation du centre de la thermorégulation hypothalamique innervé par les neurones kisspeptine/ neurokine B/ dynorphine (KNDy). Ces neurones sont stimulés par le neuropeptide neurokinine B qui agit sur les récepteurs neurokinine3 eux-mêmes inhibés par les estrogènes. Lors de la ménopause, la carence estrogénique est responsable de l’absence d’inhibition du récepteur neurokinine 3 à l’origine d’une hypertrophie des neurones KNDy avec altération de la régulation du centre de la thermorégulation. Une vasodilatation au niveau cutané entraîne une perte de chaleur ressentie comme des bouffées de chaleur avec, souvent, une transpiration excessive.

Le fezolinetant, molécule en cours de développement, semble être un très bon candidat pour traiter les BVM car il s’agit d’un antagoniste non hormonal sélectif du récepteur neurokinine 3. Ainsi, il bloque le transport de NKB au niveau des neurones KNDy permettant le retour à une sensibilité normale du centre de la thermorégulation.

Les études de phase 2 avaient montré une diminution rapide et significative de la fréquence et de la sévérité des BVM avec amélioration de la qualité de vie des patientes. Un nouvel article du JCEM analyse les données d’un essai international, randomisé versus placebo, en termes d’efficacité et d’effets secondaires (2). Deux posologies de fezolinetant ont été testées (30 mg et 45 mg par jour) versus placebo sur 12 semaines (SKYLIGHT1). Dans cette étude de phase 3, les femmes âgés de 40 à 65 ans avaient une ménopause confirmée et souffraient d’un minimum de 7 BVM par jour qualifiées de modérées à sévères.

L’étude avait été menée dans 7 pays différents entre juillet 2019 et avril 2021. Les patientes étaient randomisées pour prendre du fezolinetant 30 mg ou 45 mg ou un placebo. Après ces 12 semaines, les participantes du groupe placebo étaient à nouveau randomisées pour prendre le traitement actif (à 30 ou 45 mg) alors que les femmes initialement dans les 2 groupes de traitement  poursuivaient leur traitement pour 40 semaines supplémentaires (SKYLIGHT 2).

Les deux dosages  de fezolinetant diminuaient d’une façon significative la fréquence et la sévérité des BVM versus placebo à la semaine 4 et la semaine 12 :

• concernant la fréquence estimée au cours de la semaine 4, la réduction avec le fezolinetant dosé à 30 mg était de - 1.82 (p< 0.001) et de -2.55 (p<0.001) pour la posologie à 45 mg. Durant la semaine 12, cette diminution de fréquence des BVM journalières est de -1.86 pour le dosage à 30 mg et -2.53 pour le dosage à 45 mg. L’efficacité se prolongeait sur la période d’extension de l’étude.
• concernant la sévérité des BVM, il est noté une diminution estimée à -0.15 (p<0.05) durant la semaine 4 pour la posologie de 30 mg et de -0.29 (p<0.001) pour la posologie à 45 mg. Durant la 12^ème  semaine il était retrouvé une diminution de la sévérité des BVM de -0.16 (p<0.05) pour la posologie à 30 mg et de -0.29 (p<0.001) pour la posologie à 45 mg.
• la réduction des bouffées en fréquence et en sévérité dans cette étude a aussi été remarquée dans le groupe placebo confirmant les anciennes études avec une diminution des BVM autour de 33 % globalement.
• bien que l’appréciation des troubles du sommeil n’était pas un objectif principal de l’étude, les deux doses semblaient montrer une amélioration du sommeil atteignant une significativité statistique pour la seule dose de 45 mg maintenue sur les semaines d’extension d’étude.

Les effets secondaires sérieux n’étaient pas fréquents, rapportés par 2 % 1 % et 0 % des femmes recevant respectivement le fezolinetant 30,45 mg milligrammes ou placebo respectivement.

Les céphalées étaient l’effet secondaire le plus fréquemment rapporté dans les deux groupes traitement.

Les effets secondaires n’avaient entraîné l’arrêt prématuré de la participation dans l’étude que dans 1 %, 3 %, est 1 % des femmes sous 30 mg, 45 mg et placebo.

Le traitement hormonal de la ménopause est le Gold standard pour traiter les symptômes de la ménopause mais il n’est pas souhaitable ou souhaitée par toutes les femmes. Les traitements non hormonaux actuels incluant certains antidépresseurs, la gabapentine, la clonidine, et quelques traitements non hormonaux ont été approuvés par la FDA malgré une efficacité inconstante et des effets secondaires parfois importants (1). Les antagonistes du récepteur NK3 pourraient offrir une nouvelle option thérapeutique avec une approche ciblée et plusieurs candidats sont en cours de développement. Le fezolinetant aux dosages de 30 et 45 une fois par jour semble efficace et bien toléré. Le dosage à 45 mg semble avoir une meilleure efficacité sur la sévérité des BVM et l’amélioration du sommeil.

Références

1. Raccah-Tebeka B, Boutet G, Plu-Bureau G. Alternatives non hormonales de prise en charge des bouffées vasomotrices post-ménopausiques. RPC Les femmes ménopausées du CNGOF et du GEMVI. Gynecol Obstet Fertil Senol. 21021 ; 49 : 373-393.
2. Johnson KA , Martin N, Nappi RE et al. Efficacy and safety of fezolinetant In moderate to severe vasomotor symptoms associated with menopause: a phase 3 RCT. J Clin Endocrinol Metab. 2023; 00: 1-17