L’optimisation de l’induction d’ovulation a pour but également, à partir de la récupération de plusieurs ovocytes, d’essayer d’avoir un nombre d’embryons suffisants pour permettre le transfert du « top quality embryon ».

Ces recommandations établies par plusieurs collèges médicaux et scientifiques spécialisés en médecine de la reproduction, tentent de répondre de façon exhaustive à plusieurs questions.

1/ Quels sont les critères du choix du type d’induction d’ovulation : âge, bilan hormonal, stratégie du type de transfert… ?

2/ Y a-t-il un intérêt à une « préparation » en traitement préalable à l’induction d’ovulation ?

3/ Quel type de protocole employer : protocole court, protocole long, utilisation dans antagonistes de la Lh-Rh ou agonistes de la Lh-Rh ?

4/ Quelles doses de FSH utiliser ?

Ces recommandations tentent également de répondre à plusieurs questions sur le plan hormonal :

• l’addition de LH en cours de stimulation a-t-elle un intérêt ?
• quel type de déclenchement de l’ovulation, HCG classique ou LH recombinant faut-il utiliser pour optimiser la maturation ovocytaire ?
• faut-il favoriser la quantité d’ovocytes obtenus, « more oocytes, the better » ou un nombre plus faible d’ovocytes par une « mild stimulation » ?
• y a-t-il un chiffre optimal d’ovocytes obtenus pour assurer une grossesse ? On estime entre 8 à 17 ovocytes un nombre idéal en moyenne pour l’obtention d’une grossesse.
• y a-t-il une relation entre le nombre d’ovocytes et doses de FSH utilisées ?

La cohorte de follicules pré-antraux est la source d’obtention de plusieurs ovocytes, cette cohorte décline graduellement en fonction de l’âge.

- Selon les travaux de LENSEN (2017), la dose minimale de 50 UI de FSH permet l’obtention de deux ovocytes, les doses de départ de traitement de 150 à 225 UI de FSH sont actuellement considérées comme « standard » pour une réponse ovarienne optimale.

D’autres auteurs estiment que dans le cas de « mauvaise répondeuse », l’emploi de doses plus élevées de FSH est justifié (à partir de 300 UI de FSH).

« More is better, less is bad ».

- Outre l’induction d’ovulation qui permet la croissance de follicules ovariens, il est impératif de contrôle et de bloquer une ovulation spontanée : ce mécanisme de blocage du pic spontané de LH par l’utilisation d’agonistes ou d’antagonistes de la Lh-Rh a largement contribué à la diminution, voire à la disparition, des ovulations prématurées et des « ponctions blanches ».

- Le 3^e facteur endocrinien nécessaire à un bon résultat de l’induction d’ovulation est, après la récupération ovocytaire, le support de la phase lutéale par administration de progestérone exogène.

Les recommandations de l’ESHRE portent sur toutes les étapes du traitement d’induction d’ovulation, du type de traitements les plus adaptés à tous les niveaux du protocole.

Ces recommandations sont, comme habituellement, divisées en plusieurs grades :

• haut degré de recommandation (****)
• recommandation de moyen niveau (***)
• recommandation de bas grade (**)
• avis d’expert (*)

I – Monitorage de la réponse ovarienne

1. Prestimulation managment

Question clé : quels sont les éléments cliniques ou biologiques permettant de prédire la réponse à la stimulation ovarienne ?

Recommandation de haut grade : pour mieux prédire quantitativement une réponse à la stimulation ovarienne, il est recommandé d’évaluer la « réserve ovarienne », soit par une échographie pelvienne mesurant le compte de follicules antraux, soit par l’hormone anti-müllerienne.

Il n’a pas été établi d’évidence à ce que le dosage de progestérone au jour 2 du cycle de traitement, qu’un pré-traitement par œstrogènes avant stimulation ovarienne, qu’un pré-traitement par progestérone avant stimulation ovarienne, est fait la preuve d’une efficacité.

L’avis d’expert reconnait que les œstrogènes et la progestérone sont largement utilisés pour des raisons de programmation des protocoles.

L’utilisation d’une contraception orale oestro-progestative n’est pas recommandée dans les protocoles utilisant FHS et antagonistes de la Lh-Rh du fait d’une diminution de l’efficacité.

2. Choix du protocole de stimulation

Une recommandation de haut grade établit que l’utilisation d’un protocole FSH et prévention du pic de Lh par antagonistes de la Lh-Rh est fortement recommandée chez les patients présentant un syndrome d’ovaire polykystique.

- Il n’y a pas d’évidence que l’utilisation de Citrate de Clomiphène ou de Letrozol soit utile chez les patientes « normales répondeuses ».

- L’utilisation des protocoles antagonistes de la Lh-Rh ou agonistes de la Lh-Rh a montré des résultats identiques chez les patientes « mauvaises répondeuses » (recommandation de moyen grade).

- L’utilisation de FSH recombinant (rFSH) ou de FSH purifié (pFSH) dans le cadre des stimulations ovariennes utilisant des protocoles agonistes ou antagonistes est recommandée : il n’y a pas de preuve significative d’amélioration des résultats, quel que soit le type de FHS utilisé.

3. Thérapie adjuvante en pré-traitement ou en cours de stimulation ovarienne

Il n’y a pas d’évidence d’une augmentation d’efficacité :

• à l’utilisation de Metformine,
• à l’utilisation d’hormone de croissance avant ou pendant la stimulation,
• à l’adjonction de testostérone, de DHEA ou d’aspirine,

n’ont pas fait la preuve de leur efficacité (recommandation de haut grade).

- Recommandation selon les avis d’expert : il n’y a probablement pas d’intérêt évident à débuter les traitement de gonadotropines en début ou en phase lutéale tardive chez les patientes « mauvaises répondeuses ».

Avis d’expert : dans les situations « urgentes » de préservation de fertilité en cas de cancer, il est possible de débuter un traitement en phase lutéale.

4. Monitorage de l’ovulation

Recommandation de haut grade.

Le monitorage d’ovulation repose essentiellement sur l’échographie pelvienne mesurant le nombre et le volume folliculaire.

- Avis d’expert : l’évaluation de la maturation ovocytaire repose plus sur le diamètre folliculaire, estimé entre 16 à 22 mm que sur le rapport dosage œstradiol-compte folliculaire.

- Une réponse ovarienne faible n’est pas une raison suffisante d’annulation de cycles, la décision doit être prise après information du couple au cas par cas.

- Recommandation de haut grade : dans les protocoles agonistes, lorsque la réponse ovarienne montre un nombre égal ou supérieur à 18 follicules, il y a un risque important d’hyperstimulation ovarienne ; des mesures préventives doivent être prises, incluant l’annulation du cycle.

5. Déclenchement de l’ovulation et support hormonal de la phase lutéale

L’utilisation d’HCG recombinant ou d’HCG d’origine urinaire, selon une Cochrane méta-analyse, retrouve les mêmes résultats de recueil ovocytaire et d’efficacité en termes de grossesse.

- L’utilisation d’agonistes de la Lh-Rh pour une maturation ovocytaire accompagnée d’un support de progestérone dans la phase lutéale et d’un transfert d’embryon frais, n’est pas recommandée dans la population générale (évidence de preuve forte), mais est recommandée en prévention de l’hyperstimulation ovarienne avec transfert embryonnaire différé.

- Support de la phase lutéale en progestérone, l’administration de progestérone est fortement recommandée en phase lutéale après traitement de FIV :

• l’administration de progestérone par voie orale, vaginale ou sous-cutanée est possible,
• avis d’expert : les doses préconisées ont été évaluées de façon empirique et varient entre 25 mg/jour pour la progestérone sous-cutanée, entre 200 à
  400 mg pour l’administration vaginale,
• l’administration de progestérone devrait débuter entre le 1^er jour et le
  3^e jour de la récupération ovocytaire au moins jusqu’au test de grossesse (avis d’expert).

- Il n’y a pas de consensus actuel (en dehors des recherches cliniques) sur l’utilisation en phase lutéale d’HCG (1500 UI), d’injection d’agonistes de la Lh-Rh.

II - Prévention de l’hyperstimulation ovarienne

- « Freeze all » embryonnaire : est-ce qu’un protocole de « freeze all » embryonnaire doit être utilisé dans la prévention de l’hyperstimulation ovarienne au regard de l’efficacité du traitement ?

Recommandation de haut grade, la stratégie de « freeze all » embryonnaire est hautement recommandée pour éliminer le risque latent d’hyperstimulation ovarienne.

- Une information doit être impérative avant la stimulation ovarienne chez les patientes présentant un risque d’OHSS.

- Dans les protocoles FSH antagonistes de la Lh-Rh, il est recommandé d’utiliser des doses faibles ou modérées de FSH du fait du risque d’OHSS.

NDLR : les détails des recommandations établies par l’ESHRE, la méthodologie, les différentes bibliographies (publications méta-analyses, Cochrane Data-Base…) sont disponibles sur le site ESHRE.EU Guideline on ovarian stimulation for IVF/ICSI.