Le système d’observation en continu du développement embryonnaire ou « time lapse » est une animation vidéo réalisée par une série de photographies de l’embryon prises à intervalles réguliers pour visualiser en un temps court l’évolution de l’embryon photographié sur une période longue. Grâce à un système de camera (intégrée ou non dans l’incubateur) reliée à un PC et à un logiciel d’annotations, il est possible d’observer l’embryon sans le sortir de l’incubateur, et ce à tous les stades du développement. Les informations recueillies sont d’une extrême précision, indiquant la cinétique exacte des clivages, des divisions et des fragmentations du stade de fécondation précoce jusqu’à un stade avancé de développement embryonnaire (J1-J5).

A l’heure actuelle, l’embryon est observé sous microscope en dehors de l’incubateur. Il est donc soumis à un stress lié aux conditions extérieures (température, lumière, pH). L’évaluation de la sélection embryonnaire se limite actuellement à des observations ponctuelles, ne permettant pas d’évaluer le développement dans l’intervalle de temps entre deux observations. Or, ces informations sont importantes pour affiner la sélection des embryons à transférer et ou à congeler.

Meseguer et son équipe (1) ont publié des algorithmes prédictifs de l’implantation à partir des données cinétiques recueillis grâce au système de time lapse .Au centre de reproduction de Valence ils ont analysé rétrospectivement la morphologie et la cinétique de 247 embryons qui ont été transférés. Le but de l’étude était d’identifier les paramètres morpho cinétiques propres aux embryons capables de s’implanter. Les temps de clivage, la taille des blastomères et la multi nucléation ont été analysés .il en ressort que plusieurs paramètres sont corrélés de façon significative à l’implantation.

Les 3 paramètres les plus prédictifs sont :le temps de division à 5 cellules (48,8-56,6 h après l’ICSI ) t5,le temps entre la division 3 à 4 cellules s2 ≤0,76h ,et le temps entre la division 2 à 3 cellules cc2≤11,9h .Ils ont également observés que lorsque certaines anomalies morphologiques étaient présentes : tailles des blastomères étaient inégales au stade 2 cellules ou des divisions anarchiques passant directement de 1 à 3 voir plus de cellules ou l’observation de la multi nucléation au stade 4 cellules les taux d’implantation étaient impactés négativement. Ils ont ainsi pu construire un arbre décisionnel (10 catégories) en tenant compte de ces critères indiquant le taux d’implantation pour chacune d’entre elles.

Fig 1(1):Classification hiérarchique des embryons

Tableau 1(1) : Taux d’implantation en fonction de la catégorie de l’embryon

La question essentielle qui se pose est de savoir s’il l’on peut transposer ces algorithmes prédictifs de l’implantation embryonnaire dans tous les laboratoires d’AMP.

Pour y répondre, deux équipes françaises, une à Nantes et l’autre à Tours ont testé cet arbre décisionnel dans leur laboratoire.

F Guerif (2) et son équipe à Tours ont présenté à la FFER en septembre 2016 une étude prospective sur 3 ans. Ils ont analysé la cinétique de 211 blastocystes transférés.les paramètres cinétiques étudiés étaient : le temps d’apparition et de disparition des pro noyaux , leur temps de présence ,le temps de passage à 2 cellules, 3 cellules,4 cellules 5 cellules ( t5 ),6 cellules, morula et blastocyste ainsi que la durée de chaque division cellulaire ont été mesurés .Les odds ratio pour t5 , cc2(t3-t2),s2 (t3-t4) n’étaient pas significatifs dans leur centre, autrement dit le modèle de Meseguer n’était pas applicable dans leur laboratoire.

L’équipe de T Fréour à Nantes a publié en 2015 des résultats dans le même sens (3).il a testé également ce même modèle sur 528 embryons transférés en rajoutant comme paramètre le stade du transfert (stade clivé, stade blastocyste) et ne retrouvent pas les mêmes prédictions sur des taux d’implantation du modèle de Meseguer.

Comment peut-on expliquer ces différences de résultats ?

Plusieurs raisons peuvent être évoquées :

Les milieux de culture des embryons étaient différents entre les laboratoires, ce qui peut potentiellement impacter la morpho cinétique.

Les 2 centres français travaillent en tri gaz ce qui n’est pas le cas du centre de Valence (modèle de Méseguer). Des études ont montré que l’usage du tri gaz avait un léger effet accélérateur sur la vitesse de développement embryonnaire.

La population choisie pour construire l’arbre décisionnel de Meseguer était plus homogène, en effet ils ont exclues un très grand nombre de patientes : les mauvaises répondeuses, les patientes de plus de 39 ans, les SOPK, les patientes présentant de l’endométriose, un hydrosalpynx, les patientes obeses ou ayant des pathologies utérines ou des fausses couches répétées contrairement au centre de Tours ou la population incluse dans l’étude n’avait pas de critère d’exclusion parmi les infertiles.

Le stade de transfert n’était pas le même :J5 ou j6 pour les équipes françaises versus J2 J3 pour l’équipe de Meseguer, ce qui introduit un biais .il semblerait d’après l’étude de T Fréour que les paramètres précoces (avant l’activation du génome embryonnaire) seraient mieux corrélé à l’implantation qu’au stade blastocyste.

Pour conclure, le modèles testé bien qu’ayant fait l’objet d’une publication internationale n’a pas été confirmé dans les 2 laboratoires de reproduction français.il semblerait que chaque équipe doive construire son « propre » modèle prédictif en fonction de ses propres conditions de travail (conditions environnementales, de ses patients et de sa politique de transfert)

Bibliographie

(1) Meseguer M, Herrero J, Tejera A, Hilligsoe KM, Ramsing NB, Remohi J. The use  of morphokinetics as a predictor of embryo implantation. Hum Reprod 2011;26:2658–71.

(2) Boyer Kassem S , Mauroy C, Frapsauce C, Bouillon C, Guerif F. Time lapse et implantation :application de modèles préexistants. FFER 2016 .Poster numéro 49.

(3) Freour T, Le Fleuter N, Lammers J, Splingart C, Reignier A, Barrière P.External validation of a time-lapse prediction model. Fertil Steril2015;103:917–922