L.T. POLANSKI et coll. (Queens Medical Center NOTTINGHAM Grande-Bretagne) étudient à travers cette revue de la littérature les éléments scientifiques qui permettraient d’évaluer l’utilisation de thérapies adjuvantes chez les patientes présentant une élévation des cellules natural-killer (cellules NK) dans le cadre de l’assistance médicale à la procréation (AMP).
En introduction, les auteurs rappellent la place des cellules NK dans les mécanismes d’implantation :
Malgré les succès indiscutables en AMP, une proportion significative de couples subissent des échecs après plusieurs cycles de fécondation in vitro (FIV), malgré le transfert d’embryons supposés de « bonne qualité ».
L’hypothèse de mécanismes immunitaires dans ces échecs d’implantation a fait l’objet de très nombreuses communications et articles.
Les cellules NK composant le système immunitaire ont un rôle important dans le développement du trophoblaste et dans la tolérance maternelle à la « greffe fœtale semi-allogénique », en accélérant l’angiogénèse, le développement des artères spiralées et l’invasion trophoblastique au niveau utérin.
Ainsi, des anomalies dans le nombre ou l’activité des cellules NK peuvent, de ce fait, entraîner des manifestations variables dans les échecs d’implantation et les complications de grossesse, et notamment les fausses couches spontanées.
Les cellules NK au niveau de l’utérus (uNK) sont dominantes au niveau de la population des leucocytes au niveau de l’endomètre au moment de la « fenêtre d’implantation » lors de la phase lutéale du cycle, puisqu’elles représentent près de 70 % des cellules immunitaires.
Les cellules NK sont CD56 positives et CD16 négatives, et sont une source importante de facteurs de croissance, de cytokines responsables d’angiogénèse, de la modification des artères spiralées et de la différenciation et du développement placentaire.
Les cellules plasmatiques circulantes NK (pNK), plus faciles à quantifier de par leur présence dans le plasma, diffèrent des cellules uNK par l’expression de leurs marqueurs et leur activité : elles exercent différents effets cytotoxiques sur des cellules infectées par des virus et des cellules néoplasiques.
L’origine des cellules uNK reste encore controversée mais elles proviennent probablement de cellules « souches » localisées au niveau de l’endomètre ou de la différenciation cellulaires de cellules pNK.
L’étude de l’endomètre par biopsie est le moyen le plus adéquat pour analyse et évaluer l’immunocompétence cellulaire au moment de la fenêtre d’implantation.
Méthode d’inclusion de la méta-analyse : la recherche analytique a porté sur tous les mots clé et/ou articles comportant les thérapies adjuvantes chez les patientes présentant une élévation des cellules NK (plasmatique et/ou utérine) en cours de traitement de FIV.
Sur 215 articles publiés, seulement 3 études ont été confirmées comme « valables » pour cette méta-analyse, l’une d’entre elles étant d’ailleurs un abstract d’une conférence.
1/ L’étude D’ALHALBEI et Coll. (2011) a porté sur 112 patientes qui ont reçu un traitement de Prednisolone à une dose quotidienne de 20 mg pendant le traitement de FIV-ICSI.
Les critères d’inclusion de cette étude étaient une élévation de l’activation des cellules NK au niveau plasmatique, utilisant des marqueurs CD69 supérieurs à 1 % des lymphocytes plasmatiques.
Il s’agissait d’une étude prospective randomisée mais la durée d’administration des corticoïdes n’était pas précisée et le seul résultat mesuré était le taux de grossesse clinique.
2/ Les deux autres études menées par WINGER (2011) et MORARU (2012) ont étudié l’administration intraveineuse d’immunoglobulines pendant le cycle de FIV et la grossesse.
L’étude de WINGER portait sur 89 cycles de FIV, l’âge moyen des patientes était de 33,8 années, le nombre de FIV précédemment réalisées était de 1,1, la durée d’infertilité de 4,1 années.
Dans cette étude, les doses d’immunoglobulines étaient de 400 mg/kg administrées 24 heures avant le transfert embryonnaire, suivies d’une dose identique à J15, mais associées à d’autres traitements (Héparine de bas poids moléculaire et corticoïdes).
Dans l’étude de MORARU, ont été incluses des patientes présentant des échecs récurrents d’implantation après FIV (40 patientes ont été incluses dans cette étude avec un nombre moyen de protocoles de FIV antérieurs de l’ordre de 5,6 +/- 3,2).
Dans ces deux études, la méthode d’analyse de cellules NK s’est faite par flux cytométriques donnant un pourcentage des cellules lymphocytaires totales.
Résultat :
Les trois études retenues dans la méta-analyse ont montré un bénéfice en termes de grossesse clinique :

• administration de Prednisolone
• augmentation du taux de grossesses cliniques (risque-ratio : 1,63, 95 % CI)
• augmentation du taux de grossesses cliniques après administration d’immunoglobulines par voie intraveineuse : risque-ratio : 3,41, 95 % CI.

Néanmoins, les auteurs, en l’absence « d’evidence based medicine » du fait de la signification statistique faible des études, de l’hétérogénéicité des populations étudiées, de l’addition aux traitements d’autres médications adjuvantes, de la variabilité des traitements administrés, estiment qu’il n’est pas possible de trouver des conditions favorables dans l’usage d’une immunothérapie chez les groupes de patientes étudiés.
Il apparaît aux auteurs nécessaire que soit mieux défini le niveau considéré comme pathologique de pourcentage de cellules NK plasmatiques et surtout les auteurs évoquent l’intérêt d’étudier la présence de cellules NK au niveau endométrial, ce qui, dans des études randomisées, pourrait, au mieux juger de l’efficacité des thérapies adjuvantes à base de corticoïdes.

Interventions to improve reproductive outcomes in women with elevated natural-killer cells undergoing assisted reproduction techniques : a systematic review of literature – L.T. POLANSKI et coll. Human Reproduction Vol.29 n°I 2014.