Létrozole supérieur au clomifène pour traiter l’infertilité des OPK ?

Le syndrome des ovaires polykystiques (SOPK) concerne 5 à 10% des femmes en période d’activité génitale et représente l’étiologie la plus commune d’anovulation. Bien que son mécanisme physiopathologique soit complexe et non clairement élucidé, les stimulations de l’ovulation de première intention sont axées sur le couple hypothalamo-hypophysaire. Le citrate de clomifène agit en inhibant le feed-back négatif des estrogènes au niveau hypothalamique entrainant une stimulation ovarienne par le biais des gonadotrophines endogènes. Cette molécule, utilisée depuis des décennies dans le SOPK, présente des inconvénients non négligeables : une efficacité médiocre avec seulement 22% de naissances vivantes sur 6 cycles de traitement, un taux élevé de grossesses multiples ( 3 à 8%) ainsi que des effets secondaires en particulier des troubles de l’humeur et des bouffées de chaleur. La résistance à ce traitement est estimée à 25% imposant un recours à des stimulations plus chères et à plus haut risque de complications (grossesses multiples et syndrome d’hyperstimulation). Les inhibiteurs de l’aromatase qui bloquent la synthèse des estrogènes pourraient augmenter le taux de grossesses en agissant sur l’axe hypothalmo-hypophyso-ovarien.

Un essai randomisé en double aveugle multicentrique, publiée dans le New England Journal of Medicine, teste l’hypothèse selon laquelle le létrozole serait supérieur au clomifène dans le traitement de l’infertilité des femmes atteintes de SOPK tout en maintenant une certaine sécurité.

Ainsi, 750 femmes âgées de 18 à 40 ans, atteintes de SOPK ont été randomisées pour recevoir soit du létrozole (2,5 mg/j) soit du clomifène (50 mg/j) débutés à J3 pour 5 jours et sur 5 cycles au maximum. La posologie était augmentée en cas de non réponse avec une dose maximale de 150 mg/j pour le clomifène et de 7,5 mg/j pour le létrozole Le SOPK était défini selon les critères de Rotterdam modifiés à savoir une anovulation associée soit à une hyperandrogénie (hirsutisme ou hypertestotéronémie) soit à des ovaires polykystiques à l’échographie ( avec augmentation du nombre des follicules antraux plus de 12 follicules inférieurs à 10mm de diamètre ou de gros ovaires supérieurs à 10 cm3). La perméabilité tubaire ainsi que la concentration de spermatozoïdes dans le sperme du conjoint avaient été vérifiées. La fréquence de 2 à 3 rapports sexuels par semaines était recommandée.

Le létrozole permettait d’obtenir significativement plus de grossesses vivantes que le clomifène RR:1.44 (IC à 95% 1.10-1.87). Le taux de grossesses vivantes était de 27,5% sous létrozole et de 19,1% sous clomifène. Il n’apparaissait pas de différence significative concernant le risque de malformations congénitales bien que 4 enfants en étaient atteints sous létrozole et un seul sous clomifène. Le taux cumulé d’ovulation était supérieur sous létrozole (61,7%) comparativement au groupe sous clomifène (48,5%). Il n’apparaissait aucune différence concernant le taux de fausse-couches, de complications de la grossesse (diabète gestationnel, pré-éclampsie ou prématurité) et de grossesses gémellaires. Les effets secondaires le plus souvent notés sous clomifène étaient des bouffées de chaleur alors que les femmes sous létrozole se plaignaient plus volontiers de fatigue et vertiges.

Cette étude randomisée sur un petit groupe de femmes atteintes de SOPK semble retrouver de meilleurs taux d’ovulation et de grossesses menées à terme avec naissance d’un enfant vivant. Le taux d’anomalies congénitales majeures ne semblait pas significativement différent entre les groupes mais un taux légèrement supérieur (4 versus1) sous létrozole impose des réserves et des études complémentaires pour affiner cette donnée fondamentale. Un suivi des enfants jusqu’à l’âge de 3 ans est prévu.

 

 

Legro RS, Brzyski RG, Diamond MP et al. Letrozole versus clomiphene for infertility in the polycystic ovary syndrome. N Eng J Med 2014;371:119-29.

 
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