Cancer du sein chez l’homme

octobre 2022

Auteurs

Marc ESPIÉ

Epidémiologie :

Quelques chiffres :

Le cancer du sein chez l’homme est rare et représente aux USA moins de 1% des cancers chez l’homme et entre 0,6 et 1% des cancers du sein (1) (2). En France à partir des données du PMSI la prévalence des patients hospitalisés en chirurgie pour un cancer du sein a été évaluée entre 2009 et 2013. Elle a été en moyenne de 1600 hommes par an avec une moyenne d’âge de 66 ans en 2009 et de 68 ans en 2013. Le nombre de cas était donc estimé à 7,5 pour 100 000 en 2009 et de 6,3/100 000 en 2013 (3).

L’âge médian de survenue est de 67 ans, soit environ 5 ans plus âgé que chez les femmes. la fréquence de survenue du cancer du sein chez l’homme est plus fréquente dans certains pays notamment en Afrique équatoriale (Tanzanie, Zambie) et en Égypte. La fréquence de la bilharziose et de l’hépatite B, associées à une hyperestrogénie a été incriminée. La fréquence est également plus élevée en Israël et en revanche très faible en Thaïlande. Elle est également plus importante chez les noirs américains que chez les blancs (Ly D Int J Cancer 2013 ; 132 (8) : 1918-1926)

Facteurs de risque :

Brinton (4) a comparé 2405 cas à 52 013 témoins. Elle a retrouvé un risque majoré de cancer du sein associé au poids élevé : RR = 1,36 (IC 95 : 1,18-1,57), à une grande taille RR = 1,18 (IC95 : 1,01-1,38), à un IMC élevé : RR = 1,30 (1,12-1,51) à une gynécomastie : RR = 9,78 (7,52-12,7), à un diabète (1,04-1,37), à une cryptorchidie OR = 2,18 (0,96-4,94), à une orchite : OR = 1,43 (1,02-1,99) au fait de ne pas avoir eu d’enfant OR = 1,29 (1,01-1,66), au fait d’avoir eu une fracture OR = 1,41 (1,07-1,86). Bon nombre de ces facteurs de risque évoquent un rôle hormonal : hyper-estrogénie relative, hypo-testostéronémie ainsi que d’éventuels facteurs de croissance. Quant à la gynécomastie les études sont hétérogènes probablement en raison de la difficulté de différencier une gynécomastie d’une adipomastie. Les problèmes mammaire bénins (écoulement mamelonnaire, kyste mammaire, traumatisme) semblent également majorer le risque (5). Il n’a pas été mis en évidence d’association avec le tabac et l’alcool dans l’étude du Male Breast Cancer Pooling Project consortium regroupant 2378 cas et 51 959 témoins (6) ni avec l’activité physique (7)

Hormones endogènes : Des dosages plasmatiques ont été effectués chez 101 cas et comparés à ceux de 217 témoins appariés. Il n’a pas été mis en évidence de lien entre les taux d’androgènes et le risque en revanche pour les forts taux d’estradiol circulants l’odd ratio était de 2,47 (IC 95% 1,10-5,58) ce qui suggère un rôle significatif de l’estradiol.

Génétique : Le syndrome de Klinefelter (caryotype 47 XXY) qui associe de petits testicules, une azoospermie et une gynécomastie avec une élévation de la FSH, des taux bas de testostérone et normaux d’estrogènes) est associé à une forte augmentation du risque de développer un cancer du sein avec un risque relatif de 24,7 (8,94-68,4) dans l’étude de Brinton susmentionnée. Le rôle d’une mutation du gène des récepteurs des androgènes a été évoquée (8).

Les antécédents familiaux de cancer du sein et les mutations génétiques (BRCA1, BRCA2, PTEN, PALB2) sont associés à un risque accru et tout comme chez les femmes à un âge de survenue plus précoce. C’est surtout BRCA2 qui majore le risque et près de 14% des hommes présentant un cancer du sein présente cette mutation. (9) (10) (11). Nous ne détaillerons pas ici cette association qui est l’objet de l’article d’Olivier Caron dans ce même numéro de la Lettre.

Expositions professionnelles : plusieurs facteurs ont été évoqués : le travail au contact de fortes sources de chaleur, l’exposition aux hydrocarbures polycycliques, les champs électromagnétiques, l’exposition à la lumière la nuit avec des études contradictoires (12) (13) (14) (15).

Clinique :

Dans la grande majorité des cas (85%) le diagnostic se fait devant un nodule palpable indolore, devant une rétraction du mamelon (9%), une ulcération du mamelon (6%), une douleur (5%). Il peut exister un écoulement mamelonnaire (9 à 29%) des cas, il existe fréquemment un envahissement mamelonnaire. Le principal diagnostic différentiel est la gynécomastie (16) (17). Par rapport aux cancers féminins le cancer du sein chez l’homme est plus fréquemment rétroaréolaire (33% versus 6%) et moins fréquemment au niveau du quadrant supéro-externe (17% versus 33%) (18). En raison d’un fréquent retard au diagnostic le cancer du sein chez l’homme est plus tardif que chez la femme et à un stade plus avancé (19) (20).

Imagerie :

la mammographie va mettre en évidence une masse souvent excentrée avec des limites parfois assez bien circonscrite à la différence des gynécomasties, de forte densité, spiculée, les microcalcifications semblent moins fréquentes que chez la femme (21). A l’échographie on retrouve une masse généralement hypoéchogène hétérogène irrégulière avec des bords anguleux ou microlobulés. Nous ne détaillerons pas l’imagerie qui est traitée par Martine Boisserie Lacroix dans ce même dossier.

Le diagnostic sera généralement affirmé par la microbiopsie et le bilan d’extension comportera souvent outre un bilan biologique une TEP-TDM ou un scanner thoraco-abdominopelvien et une scintigraphie osseuse en raison de la présentation. Les métastases d’emblée ne sont pas rares.

Anatomopathologie :

Une étude multicentrique a repris 1483 cas (25-98 ans). La majorité des cancers étaient des cancers canalaires infiltrants (86,6%) et les carcinomes lobulaires infiltrants ne représentaient que 1,4% de la série. On notait 21,8% de grade I, 50,1% de grade II et 28,1% de grade 3. La très grande majorité des cancers étaient des cancers luminaux : 41,9% de luminaux A, 57,1% de luminaux B et seulement 0,1% de HER2 et 1% de triple négatif (22). Les cancers canalaires in situ représentent environ 5 à 10% des cas (23). Les formes papillaires sont plus fréquentes chez l’homme (24).

Différences hommes/femmes :

Celles-ci ont été entre autres étudiées à partir des données nord-américaines du SEER. 246 059 patients dont 1541 hommes (0,6%) et 244 518 femmes (99,4%) entre 1998 et 2003. Les hommes étaient dans cette cohorte plu souvent noirs, mariés. Ils étaient diagnostiqués à un stade plus avancé et plus souvent traités par mastectomie (p = 0,001). Ils avaient plus fréquemment des tumeurs de bas grade et RE/RP positives (p = 0,001) Ils étaient plus à risque de décéder de leur cancer du sein, plis particulièrement pour les stades I : HR = 1,72 (1,15-2,61), probablement parce que les stades I étaient plus volumineux, palpables. La mortalité toutes causes étaient par ailleurs plus élevée chez les hommes (25). Les données toujours aux USA du NCDB vont dans le même sens. 13 457 cancers du sein chez l’homme ont été comparés à 1 439 866 cancers chez les femmes. Les hommes étaient plus âgés lors du diagnostic : -63 ans versus 59 ans, plus fréquemment noirs, plus souvent métastasés d’emblée, davantage RH+, plus rarement de forme lobulaire. La survie à 5 ans était moins bonne : 74% versus 83% chez les femmes (p< 0,001) (26). L’étude de Wang (27) s’est plus particulièrement interssée aux différences de mortalité en comparant 16 025 hommes atteints à 1 800 708 femmes à partir d’une base de données aux USA. Il a rapporté 19% de mortalité en plus chez les hommes en l’expliquant par des caractéristiques cliniques: l’âge plus élevé, les stades plus avancés (III: 14% versus 8,9%, IV: 5,8% versus 3,8%) davantage d’emboles: 10,7% versus 6,6% et un sous-traitement: moins d’hormonothérapie: 57,9% versus 70,2% et moins de radiothérapie. Des données danoises vont dans le même sens, elles ont comparé 636 hommes à 88 229 femmes (1980-2009) la survie à 10 ans a été respectivement de 31,7% versus 59,3%. Il faut noter qu’au fil des années il a été observé une réduction du taux de mortalité chez les femmes (p< 0,0001) mais pas chez les hommes (28). Ces différences sont compilées dans les tableaux I et II à partir des données de Giordano (29).

Facteurs pronostiques traitements et survie :

La cohorte du NCDB publiée en 2020 nous renseigne, 10 873 patients avec un cancer du sein de stade I à III ont été enregistrés entre 2004 et 2014. L’âge médian était de 64 ans. 24% ont bénéficié d’une chirurgie conservatrice mais uniquement 70% ont eu une radiothérapie après la tumorectomie. Seulement 44% d’entre eux ont eu une chimiothérapie et 62% une hormonothérapie en cas de RH+. En analyse multivariée les facteurs de mauvais pronostic mis en évidence étaient le fait d’être âgé, d’être noir, d’avoir des comorbidités, une tumeur de haut grade, de stade avancé et d’avoir eu une mastectomie (30). Les facteurs de bon pronostic étaient d’habiter dans des quartiers favorisés, d’avoir un cancer avec des RP positifs, d’avoir reçu de la chimiothérapie, de la radiothérapie et de l’hormonothérapie. La survie globale à 5 ans était de 79,1%. Il faut noter que pour les stades II et III les patients avec une tumeur RH+ ont bénéficié de la chimiothérapie. Il y a eu un bénéfice de la radiothérapie pour tous les stades et un bénéfice de l’hormonothérapie pour les patients avec un cancer RH+. Leone a repris les survies chez 2389 hommes en fonction des sous-types moléculaires (31) entre 2010 et 2017. Leur âge médian était de 66 ans et la médiane de suivi de 43 mois. On notait 84,1% de cancers RH+ /HER2 -, 12,7% de cancers RH+/ HER2 +, 0,8% de cancers RH- / HER2 + et 2,3% de RE-/ RP- / HER2 – (TN). En analyse univariée à 5 ans les survies globales ont été respectivement de 76,5%, 65,1%, 84,2% et 48 ,1%. Ces résultats évoquent des stades plus avancés au diagnostic et/ou une biologie plus agressive et/ou des traitements insuffisants.

Traitements loco-régionaux :

Chirurgie : La mastectomie associée au curage ganglionnaire était le traitement historique et il y a encore relativement peu de séries de traitements conservateurs et de ganglion sentinelle. De La Cruz (De La Cruz, Ann Surg Oncol (2019) 26:3939–3944) a colligé 8 études avec 859 cas de chirurgie conservatrice et une médiane de suivi de 53 mois. L’âge médian des patients était de 62,6 ans. Ils présentaient majoritairement des cancers de stade II. La survie sans rechute a été de 85,6% (14 patients!) et la survie globale à 5 ans de 84,4% (143 patients) Cette attitude conservatrice semble donc tout à fait envisageable chez des patients sélectionnés (T1) Fentiman a colligé plusieurs études sur la technique du ganglion sentinelle qui est tout à fait possible avec un excellent taux d’identification (tableau III)

Récemment une méta-analyse a été publiée qui compare la survie globale en cas de traitement conservateur ou en cas de mastectomie et qui ne retrouve pas de différence : HR 1,19, IC 95 : 0,69 – 2,04. Après mastectomie elle confirme l’efficacité de la radiothérapie avec une amélioration de la survie globale : HR = 0,67 (0,54-0,84) et pour le ganglion sentinelle un taux d’identification de 97,4% (95,3-99,5) et de faux négatif de 7,4% (32).

Traitements médicaux :

Il n’y a pas d’essai randomisé publié. Schématiquement le traitement adjuvant est « calqué » sur celui des femmes.

Hormonothérapie : c’est le traitement le plus fréquemment proposé en raison de la fréquence élevée des récepteurs hormonaux positifs. Le tamoxifène est la molécule la plus efficace dans cette situation généralement proposée pour une durée de 5 ans. Une étude prospective de cohorte a été rapportée en 2020 regroupant 448 patients traités entre 2009 et 2018. L’âge médian était de 69 ans et la médiane de suivi de 39 mois. Les tumeurs étaient majoritairement de plus de 20 mm (53,9%) Il s’agissait de CCI de grade 2 N+ dans 43,5% des cas, RH+ dans 98,4% et HER2+ dans 14,5% des cas. Il a été noté un taux de rechute moindre sous tamoxifène : HR = 0 ,38 (0,19-0,78) (33). La méta-analyse de Lin retrouve un bénéfice en survie globale à 5 ans : OR = 1,76 (IC 95 : 1,60-1,94) et à 10 ans OR = 1,87 (IC 95 : 0,98-3,54). Les effets indésirables les plus souvent rapportés sont une prise de poids (22%) des troubles sexuels (22%) des bouffées de chaleur 13% et l’on note 20% d’arrêt du traitement pour toxicité (34) (34). Tout comme chez la femme il existe également un excès d’accidents thrombo-emboliques (35). Les inhibiteurs de l’aromatase sont moins efficace chez l’homme que le tamoxifène avec même dans l’étude de Eggemann un risque de décès majoré par rapport au tamoxifène (X 1,5) (36). La méta analyse précitée de Lin confirme cette plus grande efficacité du tamoxifène : OR = 2,35 (IC 95 : 1,14-4,74) En cas de contre-indication au tamoxifène il est possible de proposer un traitement par analogues LRRH + inhibiteurs de l’aromatase.

Chimiothérapie : là encore les données sont rares. Elle va être proposée s’il existe un envahissement ganglionnaire et pour les cancers luminaux B, les triples négatifs et les cancers surexprimant HER2 en association avec le trastuzumab. Une chimiothérapie néoadjuvante est indiquée dans les mêmes circonstances que chez les femmes atteintes. Les données concernant les signatures génomiques restent fragmentaires (37)

Cancers métastatiques :

Les données françaises de la cohorte ESME ont retrouvé 149 hommes évaluables sur 16 701 patientes (0,89%) Elles confirment l’âge plus élevé des cancers du sein chez l’homme : 69 ans versus 61 ans. On note 78,3% de cancers RH+ HER2-, 17,2% de HER2 positifs et 4,5% de triples négatifs. La médiane de survie globale est de 41,8 mois (26,9-49,7) et la médiane de survie sans progression pour la première ligne de traitement est de 9,3 mois. Pour les cancers RH+ HER2- les hommes traités par hormonothérapie seule ont la même durée de réponse que les femmes : 9,8 mois versus 13 mois (p=0,80) Toujours pour les cancers RH+, HER2- la survie sans progression est identique en première ligne entre la chimiothérapie et l’hormonothérapie : 9,8 mois versus 9,5 mois (p = 0,22) (38). Pour les cancers RH+ l’hormonothérapie sera la référence et là encore le tamoxifène. On peut utiliser des inhibiteurs de l’aromatase en association avec des analogues LHRH et on peut utiliser le fulvestrant. On peut utiliser des anti CDK4/6 par analogie avec les traitements chez les femmes, il en est de même pour les autres thérapies ciblées : agents anti HER2, anti PDL1 et inhibiteurs de PARP si appropriés (39).

Conclusion :

Le cancer du sein chez l’homme est rare et nous n’avons pas d’étude randomisée, il a beaucoup de similitude avec les cancers du seins féminins. Le diagnostic reste souvent trop tardif et les hommes sont fréquemment sous traités en adjuvant.

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