Prise en charge du frottis anormal : Synthèse des nouvelles recommandations nationales

Introduction

L’INCa a publié fin 2016 des nouvelles recommandations pour la prise en charge des frottis anormaux (1). Il est important de noter qu’en plus d’actualiser la prise en charge du frottis anormal aux données récentes de la littérature, ces recommandations ont été rédigées dans le souci de simplifier la prise en charge initiale des ces patientes et d’optimiser les indications thérapeutiques. Le but est à la fois de permettre une meilleure prise en charge des patientes mais aussi d’éviter les gestes thérapeutiques inutiles et la morbidité associée. Il est notable que les précédentes recommandations dataient de 2002 (2). Il s’agissait des recommandations élaborées par l’Agence nationale d’accréditation et d’évaluation en santé (ANAES). Depuis, l’évolution des pratiques, la mise en route de la vaccination anti-HPV, l’introduction de nouveaux tests comme le test HPV, les tests de génotypage, la détection de l’ARNm et les tests d’immunohistochimie associés à l’enrichissement de la littérature médicale sur ce sujet imposaient une mise à jour de ces recommandations.

Prise en charge du frottis ASCUS

Le test HPV : le test de triage recommandé après un ASCUS

Représentant un peu moins de 5 % des FCU, l’ASCUS est l’anomalie cytologique la plus fréquente et sa prise en charge est un enjeu majeur de santé publique. Sa particularité est qu’il s’agit d’un faux positif dans la très grande majorité des cas puisque près de 85 % des patientes ayant un FCU ASCUS ont en fait un col normal (2). La probabilité de lésion intraépithéliale de haut grade en cas d’ASCUS est donc faible, mais pas nulle, avoisinant les 5 à 10 % (2). Dans cette situation, si la colposcopie est le plus souvent inutile et potentiellement morbide, il est pourtant indispensable de disposer d’un moyen de trier les patientes chez lesquelles une colposcopie est nécessaire. Ce moyen, c’est le test HPV. Déjà recommandé par l’ANAES en 2002, les nouvelles recommandations INCA 2016 confirment l’utilisation du test HPV pour le triage des ASCUS (1,2). Mais alors que les anciennes recommandations laissaient libre le clinicien de choisir entre la répétition du FCU à 6 mois, la réalisation d’une colposcopie d’emblée ou la réalisation d’une colposcopie uniquement en cas de test HPV positif, le test HPV est aujourd’hui le seul test recommandé pour la prise en charge d’une patiente ayant un FCU ASCUS et ce quel que soit l’âge de la patiente (1). La forte VPN du test HPV dans cette indication permet de se passer d’une colposcopie chez les femmes ASCUS/HPV-. Ces patientes peuvent donc reprendre un suivi normal et faire leur prochain FCU dans un délai habituel de trois ans et non un an comme précédemment recommandé. La colposcopie ne doit être réalisée que chez les patientes ASCUS/HPV+. La prise en charge dépendra au final du résultat de la colposcopie. Il faut garder à l’esprit qu’un test HPV positif après un ASCUS ne signifie pas que la patiente a une lésion intraépithéliale cervicale. Une lésion de haut grade ne sera effectivement présente que chez moins d’un tiers de ces patientes (3). On notera enfin que cette recommandation privilégie la pratique du FCU en phase liquide, puisque le test HPV pourra être fait de manière reflexe, directement sur le prélèvement du FCU initial alors qu’il imposera de reconvoquer la patiente pour un nouveau prélèvement si le FCU initial a été réalisé de manière conventionnelle, directement sur lame (1).

L’importance de l’âge des patientes

La prévalence de l’infection à HPV dépend directement de l’âge des patientes. Elle est la plus élevée chez les femmes les plus jeunes, et particulièrement avant 30 ans (4). Mais il s’agit pour la majorité d’infections transitoires, sans conséquences cliniques. En pratique, si la probabilité que le test HPV soit négatif est de l’ordre de 50 % tout âge confondu, elle est de plus de 70 % après 30 ans contre moins de 50 % avant cet âge (5). A titre d’exemple, la probabilité d’avoir un test HPV positif chez une patiente de 25 ans avec un FCU ASCUS est de l’ordre de 60 %. Ceci implique que si le test HPV reste valable quel que soit l’âge et y compris chez les femmes de moins de 30 ans, il sera un peu moins intéressant dans cette tranche d’âge, car permettant d’éviter une colposcopie inutile chez une proportion finalement assez faible de patientes.

Le double immunomarquage p16INK4A/Ki67 : une option pour le triage des ASCUS avant 30 ans

Utilisé pour le triage des ASCUS, le double immunomarquage p16INK4A/Ki67 réalisé sur cytologie en milieu liquide semble présenter des performances diagnostiques élevées avec une sensibilité et une spécificité de l’ordre  90 et 80 %, respectivement (6,7). Comme pour le test HPV, la VPN est très élevée, de l’ordre de 99 % et la VPP est comprise entre 16 % et 56 %. Mais surtout, les performances du double immunomarquage p16INK4A/Ki67 semblent rester élevées chez les femmes de moins de 30 ans, permettant d’envisager de meilleures performances que le test HPV dans cette tranche d’âge. Ainsi, avant 30 ans, le double immunomarquage p16INK4A/Ki67 aurait une sensibilité comparable à celle du test HPV, mais une bien meilleure spécificité, de l’ordre de 72,4 à 74,7 % contre 23,8 à 47,3 % pour le test HPV (6,7). A ceci s’ajoute une probabilité que le test soit négatif avant 30 ans dans 60 à 70 % des cas contre seulement 20 à 45 % des cas pour le test HPV (6,7).

La forte valeur prédictive négative du double immunomarquage p16INK4A/Ki67 et la faible proportion de patientes positives pour ce test en cas d’ASCUS avant 30 ans permettent d’envisager son utilisation en remplacement du test HPV dans cette tranche d’âge (1). Une colposcopie serait alors inutile si le double immunomarquage p16INK4A/Ki67 est négatif après un ASCUS chez une femme de moins de 30 ans, alors qu’elle serait indiquée par un test positif (8). Il faut cependant bien comprendre que l’utilisation du double immunomarquage p16INK4A/Ki67 pour le triage des ASCUS avant 30 ans n’est pas recommandé mais proposé à titre optionnel (1). Ce point s’explique par le fait que ces recommandations ont été rédigées à partir de l’analyse des deux seules études ayant évalué les performances du double immunomarquage p16INK4A/Ki67 dans cette indication (6,7). Il est évident que d’autres études sont nécessaires pour pouvoir formellement valider l’intérêt de l’utilisation de ce test pour le triage des ASCUS avant 30 ans en remplacement du test HPV.

Prise en charge du frottis de bas grade (LSIL)

Pas d’indication du test HPV

Par rapport à l’ASCUS, le FCU de bas grade est associé à une probabilité d’avoir une lésion intraépithéliale beaucoup plus élevée, de l’ordre de 50 %, et la probabilité de lésion intraépithéliale de haut grade avoisine les 30 % (9). Si le test HPV conserve une excellente VPN dans cette indication, supérieure à 90 %, son utilisation est rendue inintéressante par le fait que la grande majorité de patientes (de l’ordre de 80 %) ayant une cytologie de bas grade auront un test HPV positif et devront donc faire une colposcopie (3,10). On comprend donc que l’intérêt du test HPV dans cette indication est très limité et n’est donc pas recommandé (8). Jusqu’alors, il était laissé au praticien la possibilité de refaire le FCU 6 mois après une cytologie LSIL avant d’indiquer une colposcopie en cas d’anomalie du FCU de contrôle (2). Cette option n’est désormais plus retenue et seule la réalisation d’une colposcopie est recommandée après un FCU de bas grade.

Le double immunomarquage p16INK4A/Ki67 : une option pour le triage des LSIL

Les données actuelles de la littérature suggèrent que le double immunomarquage p16INK4A/Ki67 pourrait être utilisé comme test de triage après un FCU de bas grade (6,7). Utilisé dans cette indication, le double immunomarquage p16INK4A/Ki67 aurait une meilleure spécificité que le test HPV pour une sensibilité comparable et une VPN de plus de 90 %. De plus, il ne serait positif que chez un peu plus de 50 % des patientes, ce qui permettrait d’éviter un grand nombre de colposcopies inutiles (6,7). Il est important de bien comprendre que l’utilisation du double immunomarquage p16INK4A/Ki67 n’est pas recommandé pour le tri des LSIL, mais proposé à titre optionnel (1). Ceci implique bien évidemment que le FCU ait été réalisé en phase liquide. Utilisé dans cette indication, une colposcopie ne serait indiquée après un FCU LSIL que si le double immunomarquage p16INK4A/Ki67 est positif. Dans le cas contraire, un FCU de contrôle devra être réalisé un an plus tard.

Prise en charge du frottis de haut grade (HSIL) et des ASC-H

Le FCU HSIL

La prise en charge du FCU HSIL s’explique par la haute probabilité que ces patientes aient une lésion intraépithéliale cervicale, et par le fait que la quasi-totalité d’entre elles sont HPV positives. En pratique, la probabilité d’avoir un col normal avec un FCU HSIL est de l’ordre de 20 %. Près de 70 % auront une lésion intraépithéliale de haut grade histologique et surtout, le risque de cancer avoisine les 10 % (9). Il est inutile et dangereux de refaire une seconde cytologie à cause du risque de méconnaître une lésion plus grave et de la laisser évoluer vers l’invasion. La réalisation d’un test HPV pour le triage des HSIL n’a aucun intérêt et il reste recommandé que ces patientes aient un examen colposcopique d’emblée (1). Celui-ci devra être attentif et la biopsie de la moindre anomalie est recommandée. Point important, en cas d’examen colposcopique satisfaisant et normal, il faut réaliser un examen soigneux du vagin pour éliminer une éventuelle VIN qui pourrait être la cause du FCU anormal (1). Enfin, après un FCU HSIL, une colposcopie insatisfaisante (jonction non entièrement visible) doit faire indiquer la réalisation d’une conisation à visée diagnostique (1).

Le FCU ASC-H

La prise en charge des FCU ASC-H rejoint celle des HSIL. Avec un risque de lésion intraépithéliale de haut grade histologique pouvant atteindre 40 %, une colposcopie devra également être réalisée d’emblée dans cette situation (1).

Prise en charge des anomalies glandulaires (AGC)

Un FCU AGC indique la présence de cellules cylindriques (glandulaires / endocervicales / endométriales) atypiques (11). La prise en charge de ce type de FCU anormal représente un vrai défi pour les cliniciens. Tout d’abord parce qu’il s’agit d’anomalies cytologiques rares. Mais aussi parce que la colposcopie est souvent normale et que la mise en évidence d’anomalies glandulaires cervicales est particulièrement difficile en colposcopie. Parce que la probabilité de lésion cervicale sous-jacente est relativement faible, de l’ordre de 25 % et que la prévalence des lésions glandulaires cervicales  est encore plus faible, inférieure à 10 % (12,13). Enfin parce que ce type d’anomalie au frottis peut être révélateur d’un large spectre de pathologies sous-jacentes allant d’une lésion épidermoïde intraépithéliale de haut grade (LIEHG) jusqu’aux lésions de l’endomètre, en passant par des authentiques lésions glandulaires du col utérin (12,13). Paradoxalement, la lésion la plus fréquemment identifiée en cas de frottis AGC ne sera pas une lésion glandulaire cervicale mais une LIEHG (13,14). Celles-ci sont observées dans 15 à 20 % des cas.

Place du test HPV pour le triage des AGC

Utilisé pour le triage des AGC, le test HPV a une valeur prédictive négative très élevée, supérieure à 95 % (12,15,16). Ainsi, après une cytologie AGC, les performances du test HPV permettent de ne pas indiquer la réalisation d’une colposcopie d’emblée. Le test HPV semble donc être le meilleur moyen de trier ces anomalies cytologiques rares et une colposcopie ne sera indiquée que si le test HPV est positif (8).

Indication des explorations endo utérines

La justification de la réalisation d’une exploration endo utérine après un FCU AGC repose sur la possibilité d’une authentique lésion endométriale révélée par ce type d’anomalie cytologique (12,13). Mais la prévalence de ce type d’anomalie varie de façon importante avec l’âge des patientes. Il est aujourd’hui admis que si la réalisation d’une exploration endo utérine n’est pas justifiée avant 45 ans, celle-ci doit être systématiquement réalisée après cet âge et bien évidemment quel que soit le résultat du test HPV (1).

Prise en charge du FCU anormal pendant la grossesse

La grossesse, une situation bien particulière

Rappelons que dans le cas d’une cytologie anormale découverte pendant la grossesse, la situation est particulière puisqu’aucun traitement ne sera proposé sauf si une invasion est suspectée à la colposcopie ou sur la biopsie (1). Ceci se justifie par le risque quasi nul pour une patiente ayant une lésion intraépithéliale cervicale, y compris de haut grade, de développer un cancer invasif dans le délai de la grossesse (17–25). Chez ces patientes, une simple surveillance est indiquée et le traitement sera reporté au post-partum. Dans ce contexte, le rôle et l’indication de la colposcopie est, plus que de diagnostiquer la présence d’une lésion intraépithéliale de haut grade histologique, de s’assurer de l’absence d’invasion afin de permettre à la patiente de mener à bien sa grossesse et de ne se préoccuper du traitement qu’une fois qu’elle aura accouché. Concernant le test HPV, il n’existe pas d’étude ayant évalué sa valeur pour le triage des anomalies cytologiques au cours de la grossesse. Combiné aux enjeux spécifiques de la grossesse, les données actuelles n’incitent donc pas à recommander l’utilisation du test HPV dans cette indication (1).

Prise en charge des anomalies cytologiques mineures pendant la grossesse : ASCUS et LSIL

Alors que la mise en évidence de la moindre anomalie cytologique au cours de la grossesse indiquait jusqu’alors la réalisation d’une colposcopie systématique d’emblée, celle-ci n’est désormais plus indiquée en cas de FCU ASCUS ou LSIL (1,17). La faible prévalence des lésions intraépithéliales de haut grade et le risque quasi nul de cancer invasif associés à l’absence de données sur l’utilisation du test HPV dans cette indication et à la forte probabilité de test HPV positif chez ces patientes jeunes font indiquer la réalisation d’un simple contrôle du FCU après l’accouchement (1).

Prise en charge des anomalies cytologiques majeures pendant la grossesse : HSIL, ASC-H et AGC

La prévalence plus importante de lésions intraépithéliales de haut grade histologiques et le risque réel de cancer invasif méconnu font par contre indiquer la réalisation systématique d’une colposcopie d’emblée après une cytologie HSIL, ASC-H ou AGC (1). Le but de la colposcopie sera d’éliminer une lésion invasive qui imposerait une prise en charge immédiate. La moindre anomalie devra être biopsiée pour garantir un diagnostic histologique optimal. En l’absence de lésion invasive, une colposcopie de contrôle sera indiquée trois mois plus tard afin de s’assurer de l’absence d’aggravation des lésions identifiée et de l’absence d’invasion. Cette colposcopie de contrôle à 3 mois sera également indiquée si la colposcopie initiale ne retrouve pas d’anomalie. En l’absence d’invasion, la mise en évidence d’une lésion intraépithéliale du col utérin fera reporter sa prise en charge au post partum. Mais avant tout geste thérapeutique, ces patientes devront avoir un FCU de contrôle et une colposcopie dans un délai de 2 à 3 mois après l’accouchement. La prise en charge dépendra ensuite des résultats de ces examens.

Conclusion

Les nouvelles recommandations éditées par l’INCa fin 2016 permettent une simplification de la prise en charge initiale des patientes en optimisant les indications de colposcopie dans le but de limiter le risque de traitements inutiles et la morbidité qui en découle. Ainsi, la prise en charge des ASCUS et des AGC ne repose plus que sur la pratique du test HPV et la colposcopie ne sera plus indiquée que chez les patientes HPV positives. Par contre, la réalisation d’une colposcopie d’emblée est recommandée après une cytologie LSIL, HSIL ou ASC-H. Ces nouvelles recommandations offrent également la possibilité d’utiliser le double immunomarquage p16INK4A /Ki67 pour le triage des ASCUS avant 30 ans et le triage des LSIL. Mais rappelons qu’il ne s’agit que d’une option et pas d’une recommandation ; d’autres études restent nécessaires avant de pouvoir valider l’utilisation de ce test dans ces deux indications. Chez la femme enceinte, alors que les anomalies cytologiques mineures (ASCUS et LSIL) devront simplement être contrôlées dans le post partum, un FCU HSIL, ASC-H ou AGC indique la réalisation d’une colposcopie d’emblée avec contrôle colposcopique trois mois plus tard pour éliminer une lésion invasive et permettre de reporter la prise en charge dans le post partum. Enfin, en recommandant le test HPV comme test de triage pour les ASCUS et les AGC, ces nouvelles recommandations incitent à réaliser désormais les FCU de dépistage en phase liquide afin de permettre de réaliser ces tests de manière reflexe, directement sur le prélèvement initial sans avoir à reconvoquer la patiente pour un nouveau prélèvement.

 

REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES

1. Conduite à tenir devant une femme ayant une cytologie cervico-utérine anormale / Recommandations [Internet]. 2016. Disponible sur: cliquer ici

2. Conduite à tenir devant une femme ayant un frottis cervico-utérin anormal (recommandations ANAES 2002) [Internet]. Disponible sur: cliquer ici

3. Arbyn M, Roelens J, Simoens C, Buntinx F, Paraskevaidis E, Martin-Hirsch PPL, et al. Human papillomavirus testing versus repeat cytology for triage of minor cytological cervical lesions. Cochrane Database Syst Rev. 2013;(3):CD008054.

4. Wheeler CM, Hunt WC, Cuzick J, Langsfeld E, Pearse A, Montoya GD, et al. A population-based study of human papillomavirus genotype prevalence in the United States: baseline measures prior to mass human papillomavirus vaccination. Int J Cancer. 1 janv 2013;132(1):198‑207.

5. ASCUS-LSIL Traige Study (ALTS) Group. Results of a randomized trial on the management of cytology interpretations of atypical squamous cells of undetermined significance. Am J Obstet Gynecol. juin 2003;188(6):1383‑92.

6. Bergeron C, Ikenberg H, Sideri M, Denton K, Bogers J, Schmidt D, et al. Prospective evaluation of p16/Ki-67 dual-stained cytology for managing women with abnormal Papanicolaou cytology: PALMS study results. Cancer Cytopathol. juin 2015;123(6):373‑81.

7. Schmidt D, Bergeron C, Denton KJ, Ridder R, European CINtec Cytology Study Group. p16/ki-67 dual-stain cytology in the triage of ASCUS and LSIL papanicolaou cytology: results from the European equivocal or mildly abnormal Papanicolaou cytology study. Cancer Cytopathol. 25 juin 2011;119(3):158‑66.

8. Conduite à tenir devant une femme ayant une cytologie anormale / critères de qualité des test réalisés [Internet]. 2016. Disponible sur: cliquer ici

9. Martin-Hirsch P, Rash B, Martin A, Standaert B. Management of women with abnormal cervical cytology: treatment patterns and associated costs in England and Wales. BJOG Int J Obstet Gynaecol. avr 2007;114(4):408‑15.

10. Verdoodt F, Szarewski A, Halfon P, Cuschieri K, Arbyn M. Triage of women with minor abnormal cervical cytology: meta-analysis of the accuracy of an assay targeting messenger ribonucleic acid of 5 high-risk human papillomavirus types. Cancer Cytopathol. déc 2013;121(12):675‑87.

11. Solomon D, Davey D, Kurman R, Moriarty A, O’Connor D, Prey M, et al. The 2001 Bethesda System: terminology for reporting results of cervical cytology. JAMA. 24 avr 2002;287(16):2114‑9.

12. Zeferino LC, Rabelo-Santos SH, Villa LL, Sarian LO, Costa MC, do Amaral Westin MC, et al. Value of HPV-DNA test in women with cytological diagnosis of atypical glandular cells (AGC). Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. nov 2011;159(1):160‑4.

13. Shoji T, Takatori E, Takeuchi S, Yoshizaki A, Uesugi N, Sugai T, et al. Clinical significance of atypical glandular cells in the Bethesda system 2001: a comparison with the histopathological diagnosis of surgically resected specimens. Cancer Invest. mai 2014;32(4):105‑9.

14. Asciutto KC, Henic E, Forslund O, Bjelkenkrantz K, Borgfeldt C. Age influences the clinical significance of atypical glandular cells on cytology. Anticancer Res. févr 2015;35(2):913‑9.

15. Zhao C, Florea A, Austin RM. Clinical utility of adjunctive high-risk human papillomavirus DNA testing in women with Papanicolaou test findings of atypical glandular cells. Arch Pathol Lab Med. janv 2010;134(1):103‑8.

16. Patadji S, Li Z, Pradhan D, Zhao C. Significance of high-risk HPV detection in women with atypical glandular cells on Pap testing: Analysis of 1857 cases from an academic institution. Cancer. mars 2017;125(3):205‑11.

17. Levêque J, Bergeron C, Boulanger J-C. [Prevention of cervical cancer. Method and organization]. J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris). févr 2008;37 Suppl 1:S112-113.

18. Baldauf JJ, Dreyfus M, Ritter J, Philippe E. Colposcopy and directed biopsy reliability during pregnancy: a cohort study. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. sept 1995;62(1):31‑6.

19. Cubo-Abert M, Centeno-Mediavilla C, Franco-Zabala P, Merced-Vázquez C, Castellví J, García A, et al. Risk factors for progression or persistence of squamous intraepithelial lesions diagnosed during pregnancy. J Low Genit Tract Dis. janv 2012;16(1):34‑8.

20. Fader AN, Alward EK, Niederhauser A, Chirico C, Lesnock JL, Zwiesler DJ, et al. Cervical dysplasia in pregnancy: a multi-institutional evaluation. Am J Obstet Gynecol. août 2010;203(2):113.e1-6.

21. Kaplan KJ, Dainty LA, Dolinsky B, Rose GS, Carlson J, McHale M, et al. Prognosis and recurrence risk for patients with cervical squamous intraepithelial lesions diagnosed during pregnancy. Cancer. 25 août 2004;102(4):228‑32.

22. Palle C, Bangsbøll S, Andreasson B. Cervical intraepithelial neoplasia in pregnancy. Acta Obstet Gynecol Scand. avr 2000;79(4):306‑10.

23. Strinić T, Buković D, Karelović D, Bojić L, Stipić I. The effect of delivery on regression of abnormal cervical cytologic findings. Coll Antropol. déc 2002;26(2):577‑82.

24. Serati M, Uccella S, Laterza RM, Salvatore S, Beretta P, Riva C, et al. Natural history of cervical intraepithelial neoplasia during pregnancy. Acta Obstet Gynecol Scand. 2008;87(12):1296‑300.

25.Wu Y-M, Wang T, He Y, Song F, Wang Y, Zhu L, et al. Clinical management of cervical intraepithelial neoplasia in pregnant and postpartum women. Arch Gynecol Obstet. mai 2014;289(5):1071‑7.



 

POUR EN SAVOIR PLUS

  1. Conduite à tenir devant une femme ayant une cytologie cervico-utérine anormale / Recommandations [Internet]. 2016. Disponible sur: cliquer ici
  2. Conduite à tenir devant une femme ayant une cytologie anormale / critères de qualité des test réalisés [Internet]. 2016. Disponible sur: cliquer ici