Utilisation du citrate de clomiphène dans l’infertilité feminime : les recommandations du comité de l’American Society for Reproductive Medicine (ASRM)

Un Comité de l’ASRM rappelle dans cette « mise au point » les indications du Citrate de Clomiphene (C.C.), son monitorage, les effets secondaires, la place des traitements adjuvants et des alternatives au C.C.

Quel est le mode d’action du Citrate de Clomiphene ?

Les auteurs rappellent que le C.C. se fixe aux récepteurs d’œstrogène et a une action directe sur l’hypothalamus, entraînant une augmentation de la sécrétion de FSH et du pic de LH dans les meilleures circonstances, à savoir 5 à 12 jours après la dernière prise du C.C.

  • Chez les patientes présentant une ovulation, le C.C. augmente la fréquence de sécrétions pulsatiles de la Lh-Rh avec une augmentation des sécrétions de gonadotrophine et un effet de maturation folliculaire.
     
  • Chez les patientes anovulatoires, notamment celles présentant un syndrome d’ovaire polykystique (S.OPK), et qui ont déjà une augmentation anormale de sécrétion de Lh-Rh, le Citrate de Clomiphene joue sur l’amplitude des « pulses » de la Lh-Rh, mais pas sur leur fréquence.

Quelles sont les indications du Citrate de Clomiphene ?

  • Le C.C. est un traitement efficace en première utilisation dans la majorité des cas d’infertilité d’origine ovulatoire.
    Mais le C.C. est, de par son mode d’action, souvent inefficace dans les hypogonadismes hypogonadotropes (aménorrhées hypothalamiques).
    Son efficacité est également controversée dans les hypogonadismes hypergonadotropes.
     
  • Les infertilités idiopathiques : le Citrate de Clomiphene (avec monitorage par tests d’ovulation suivis de rapports) n’augmente pas la fécondité chez les couples présentant une infertilité idiopathique en comparaison par rapport à une « expectative ».
    Une étude récente portant sur l’association C.C. et insémination intra-utérine avec sperme de conjoint (sur 3 cycles de traitement), chez des couples présentant une infertilité idiopathique, montre un bénéfice de ce traitement par rapport à « l’expectative ».

Quels sont les traitements alternatifs ?

  • En cas de résistance au traitement classique, à savoir 5 jours de prise à partir du 3e ou du 5e jour du cycle, on peut proposer un protocole « stair-step » avec augmentation des doses et/ou prolongation des prises du C.C. entre 7 à 8 jours.
     
  • En cas d’échec, notamment chez les patientes présentant un index de masse corporelle élevé (BMI > 35 kg/m²), il n’est pas recommandé de poursuivre le traitement au-delà de 3 à 6 cycles de prises de C.C.

Quels sont les traitements adjuvants possibles ?

Le Comité évoque l’association du C.C. à la Metformine, mais peu d’études randomisées en ont confirmé le bénéfice.

L’usage de glucocorticoïdes (Dexamethasone) est controversé, notamment du fait des effets secondaires potentiels.

L’association du C.C. aux gonadotrophines est indiquée en cas de « résistance au Citrate de Clomiphene ».

Il n’y a pas d’étude randomisée comparant les taux de cycles ovulatoires et de grossesses dans les traitements associant C.C. et gonadotrophines par rapport à l’emploi isolé des gonadotrophines.

Mais le Comité rapporte les bénéfices en termes de moindres doses utilisées de gonadotrophines et donc de coût moins élevé.

En cas d’échec au traitement par C.C., les auteurs rapportent comme alternative :

  • le drilling ovarien,
     
  • l’utilisation des inhibiteurs de l’aromatase (Tamoxifene), mais qui n’ont pas l’autorisation de mise sur le marché en France,
     
  • le myo-inositol (Ino-folic) peut avoir une action complémentaire efficace en cas d’insulino-résistance, notamment dans le cadre des syndromes d’ovaire polykystique.
     
  • les inductions d’ovulation par gonadotrophines (HMG ou FSH recombinantes),
     
  • les protocoles de fécondation in vitro.

Faut-il monitorer les cycles traités par Citrate de Clomiphene ?

Le Comité confirme à la fois l’efficacité et la nécessité d’un monitorage de l’ovulation :

  • notamment si on suspecte la survenue de kystes ovariens fonctionnels résiduels,
     
  • en cas de syndrome d’ovaire polykystique,
     
  • les rapporteurs se basent sur une méta-analyse de 7 études et réservent l’emploi d’HCG exogène en cas d’association du traitement de C.C. aux inséminations intra-utérines,
     
  • le monitorage échographique, vérifiant la maturation folliculaire, les tests urinaires d’ovulation, le dosage de progestérone, sont pour les rapporteurs, les principales méthodes de monitorage recommandées.

Quels sont les effets secondaires et les complications à moyen et long terme ?

  • L’apparition de troubles visuels (moins de 2 % des cas) doit faire interrompre le traitement,
     
  • Le risque de grossesse multiple est augmentée :
    • 8 % chez les patientes anovulatoires,
    • 2,6 à 7,4 % chez les patientes traitées pour infertilité idiopathique.


    Les études sont discordantes quant à l’élévation du risque de fausse couche spontanée et il n’y a pas de preuve évidente d’augmentation d’anomalies embryonnaires ou congénitales en cas d’utilisation du traitement par Citrate de Clomiphene.

  • Les risques d’hyperstimulation ovarienne restent faibles en cas d’emploi isolé du C.C.,
     
  • Survenue de cancers de l’ovaire : 2 études épidémiologiques avaient relevé une augmentation du risque de tumeurs cancéreuses et « borderline » chez des patientes traitées par inducteurs de l’ovulation, incluant le C.C., mais la majorité d’autres études qui ont suivi, n’ont pas confirmé de lien de cause à effet.

En conclusion, les recommandations de l’ASMR :

  • L’absence de grossesse après traitement par 3 à 4 cycles de Citrate de Clomiphene chez des patientes présentant une anovulation ou une infertilité idiopathique, doit, de principe, faire rechercher d’autres facteurs associés d’infertilité et proposer une alternative thérapeutique, notamment chez les patientes de plus de 35 ans.
     
  • Les principales alternatives au traitement de Citrate de Clomiphene sont l’association aux gonadotrophines, l’insémination intra-utérine avec induction d’ovulation, notamment en cas d’infertilité idiopathique, le drilling ovarien, notamment en cas de syndrome d’ovaire polykystique.
     
  • Le monitorage d’ovulation, lors du traitement par Citrate de Clomiphene, est recommandé.

 

« Use of Clomiphene Citrate in infertile women : Committee opinion of the American Society for Reproductive Medicine” -  Fertility and Sterility, Vol. 100, n° 2, août 2013

 
Les articles sont édités sous la seule responsabilité de leurs auteurs.
Les informations fournies sur www.gyneco-online.com sont destinées à améliorer, non à remplacer, la relation directe entre le patient (ou visiteur du site) et les professionnels de santé.