Infertilité masculine

Ph D, Dr Sci, TC
Senior clinical embryologist
Intl ART Adviser, London Fertility Associates ,
Laboratoire Clement, Avenue d'Eylau  Paris
R&D Director, BRP, Lugano CH

Introduction

Le rôle du facteur masculin dans l'infertilité du couple est assez difficile à quantifier car il peut être masqué par des problèmes du partenaire féminin. Selon l'OMS (Demographic and health survey), l'infertilité touche un couple sur cinq dans les pays développés et un sur quatre dans les pays en voie de développement. La moitié au moins des  causes d'infertilité sont d'origine masculine (European association of Urology). De plus la dégradation de la qualité du sperme exacerbée par des facteurs environnementaux est aussi un élément qui a "retardé" l'âge du premier accouchement à plus  de 30 ans.

Par ailleurs, l'arrivée de l'ICSI, qui "by-pass" une certain nombre de problèmes à amené 1) à une baisse, tant en quantité qu'en qualité, des études andrologiques sensées mieux faire comprendre l'origine de l'infertilité masculine 2) à la prise de conscience que certains problèmes , comme ceux liés à l'empreinte génomique ("imprinting") pourraient , de façon évidente , ressurgir chez l'enfant , éventuellement après avoir sauté une ou deux générations.

De fait, il faut aussi (et surtout) prendre en compte la capacité de spermatozoïde à assurer un développement embryonnaire à terme: la capacité fécondante étant, surtout à l'aune de l'ICSI, qu'un pré requis nécessaire mais absolument non suffisant (il est impossible d'affirmer encore que la pénétration du sperme dans l'ovocyte est un  test de fécondité).

Le spermogramme/spermocytogramme/spermoculture/vitalité

Il demeure un examen absolument nécessaire. Il doit être associé à une spermoculture.  Si v est le volume émis en mL, N la concentration (106/ml), m la mobilité et TD, le ratio des spermatozoïdes en trajet direct.

On considère (selon les données de l’OMS 2010), une oligospermie pour N< 15 millions/ml. Une asthenospermie est avérée quand moins de 32% des spermatozoïdes sont mobiles (mobilité a+b). Un doit considérer ce que l'on appelle un nombre de spermatozoïdes efficaces nE, qui correspond à nE: v X N X m X TD. Pour une AMP il faut savoir que le rendement des techniques de préparation par gradient de densité est d'environ 10% de nE

Encas d'azoospermie:

 Il est tout d'abord important d'en définir la cause: obstruction (excrétoire)  ou sécrétoire due à un défaut majeur de la spermatogénèse.

Obstruction:La palpation des testicules est importante et permet le plus souvent de la définir (volume testiculaire normal, épididymes gonflés …). L'échographie testiculaire et/ou vesicoprostatique associée ou non à un Doppler permettra de la confirmer et éventuellement d’envisager une intervention. L'absence ou l'hypotrophie des déférents testiculaire doit faire penser  à unemutation du gène CFTR (cystic fibrosis ou mucoviscidose) qui doit être recherchée. Dans le cas d'une mutation de ce gène, il sera important d'en définir l'éventuel impact, sur le conceptus, dans le cadre d'une AMP et pour cela la recherche de mutation devra être faite chez la conjointe.

La biochimie séminale peut aider à la localisation du niveau de l'obstruction: dosage du Zinc, phosphatase acide, alpha glucosidase, citrate, fructose, carnitine. Dans la plupart des cas d'obstruction, quelle qu'en soit la cause, il faudra faire une AMP (ICSI) qui impliquera un prélèvement épididymaire. Dans les cas d’obstruction liés à un problème infectieux, le traitement antibiotique et anti-inflammatoire suffisamment long peut permettre de récupérer un spermogramme avec des valeurs normales.

Défaut de sécrétion: Dans ce cas également, l’interrogatoire et l’examen clinique par un andrologue a toute son importance Un certain nombre de dosages hormonaux peuvent éventuellement aider à la confirmer. Un niveau de FSH circulant très élevé est un signe fort. Le dosage de l'hormone antimüllérienne AMH, associée ou non à celui de l'inhibine a égaiement été proposé, mis il s'avèrent assez peu discriminant pas plus en tout cas que le dosage de FSH.   La biopsie testiculaire confirmera les anomalies ou l'absence de fabrication des spermatozoïdes. Elle peut bien sûr révéler la présence d'une tumeur à l'origine de l'azoospermie.

Les causes  de l'absence de genèse des spermatozoïdes peuvent être d'origine génétique. Pour cela 2 examens s'imposent. Tout d'abord : le caryotype sanguin. Il peut révéler des anomalies de nombre de chromosome comme le syndrome de Klinefelter, ou des anomalies de structures (translocations, inversion, marqueurs chromosomiques). Dans ces situations un conseil génétique devra être proposé au couple afin d’évaluer le risque d’anomalie chez l’enfant à naître et éventuellement envisager des solutions alternatives (DPI, don de sperme …)

Un autre examen doit compléter le caryotype en cas d’azoospermie, la recherche des micro-délétions du chromosome Y (anomalies non vues sur le caryotype). Les délétions  de la zone AZFc du chromosome Y,  les plus fréquentes, sont associées aux oligospermies sévères ou même à l'azoospermie. Dans cette situation en cas d’oligozoospermie, il faut penser à faire une congélation de sperme et en cas d’azoospermie, la biopsie testiculaire peut permettre de trouver éventuellement des spermatozoïdes. Les délétions complètes des régions AZFa ou AZFb+c ou AZFb sont toujours associées à une azoospermie, et à une absence de spermatogenèse  rendant inutile la biopsie testiculaire. Dans tous les cas un conseil génétique s'impose.

Un grand nombre d'azoospermie reste d'origine inconnue, une grande quantité de gènes étant impliqués dans la spermatogenèse.

Oligozoospermie et asthénozoospermie.

C'est le cas le plus difficile car les causes sont nombreuses et interactives le plus souvent.

Dans un premier temps, et c'est en cela que la spermoculture est importante, lors du premier spermogramme, il faut éliminer la possibilité de l'infection. Celle ci peut affecter tous les paramètres du sperme. Des phénomènes immunologiques peuvent se surajouter. Ils auront un impact pour la remontée des spermatozoïdes dans les voies génitales de la femme et au moment de la fécondation.

Dans un deuxième temps, il est important de définir si l'on n'est pas en présence d'un syndrome "hypo gonadotrope hypophysaire", qui est quand même extrêmement rare. Il peut être congénital ou acquis. Les teneurs en FSH, LH et testostérone seront alors +/- basses. Dans notre expérience des injections d'hCG, à faible dose, mais fréquentes se révèlent efficaces dans les cas habituels modérés.

Dans un troisième temps se posera la question du varicocèle: Il interfère négativement sur tous les paramètres du sperme: volume, nombre, mobilité, formes anormales et qualité de l'ADN spermatique (voir plus loin). La cure de varicocèle est le plus souvent impérative, mais doit être discuté en fonction de l’âge de la partenaire. Puis il sera nécessaire d'attendre au minimum 3 mois avant d'évaluer le résultat et d'envisager une AMP. Parfois un traitement antioxydant se révélera nécessaire

D'une façon générale, hors les cas cités précédemment, il n'existe que peu de remèdes pour améliorer les problèmes de nombre et de qualité de mouvement. Seul les extraits de Maca (Lepidium meyenii Walpers) semblent efficaces (Progenesis® ), sur ces paramètres, sans modifier les hormones circulantes. Les problèmes de mobilité sont souvent liés à des peroxydations des lipides de la membrane du spermatozoïde.

Les formes anormales de spermatozoïdes (tératozoospermie).

Il faut tout d'abord indiquer que les résultats des techniques de Kruger et de David se sont rapprochées, la méthode de David s'étant « durcie ».  Un des problèmes majeur réside dans le fait que les résultats peuvent varier de façon importante d'un laboratoire à l'autre. Un taux de 5 à 10 % de formes normales peut être considéré comme normal. Le type d'anomalie peut être assez informatif et inducteur vers une technique de AMP appropriée, notamment lorsqu’il s’agit d’une anomalie monomorphe.

L'un des cas extrêmes est la globozoospermie, pathologie d'origine génétique impliquant une absence d'acrosome: elle ne pourra se traiter (difficilement) que par micro-injection avec une activation concomitante de l'ovocyte. Pour les autres anomalies de forme: Il est évident qu'un pourcentage élevé d'absence d'acrosome doit détourner le clinicien de l'insémination artificielle.

Concernant les spermatozoïdes macrocéphales, une très forte proportion de ce type d'anomalies pourra orienter vers une pathologie du nombre des chromosomes. Dans ce cas une analyse par FISH( fluorescent in situ hybridization) pourra ou non la confirmer. On admet qu'un taux d'anomalie chromosomiques de plus de 6% est vraiment problématique pour mener des grossesses a terme. Dans ce cas précis, il est souhaitable de réaliser une ICSI avec sélection des spermatozoïdes à l'acide hyaluronique avant injection; ceci permettant une certaine sélection des spermatozoïdes contre les anomalies de nombre (Barak et al. 2001, Jakab et al. 2005). La liaison des spermatozoïdes à l'acide hyaluronique in vitro est un paramètre important, marqueur de la maturité des spermatozoïdes. A l'immaturité des spermatozoïdes est parfois associée une incapacité à activer l'ovocyte retardant ou même bloquant le démarrage du développement embryonnaire (Junca et al. 2011). De fait les tests de liaison du spermatozoïde à l’acide hyaluronique sont un nouvel outil dont on n'a pas encore exploré tout le potentiel. Il faut noter ici, que la protéine responsable de l'activation ovocytaire, la phospholipase  Ζζ(zeta), peut être dosée sur des extraits de sperme.

Altération de l’ADN spermatique.

Un pourcentage important de formes effilées amène à aborder l'aspect qualité de l'ADN spermatique. Il s'agit là de l'un des progrès les plus importants de ces dernières années (Evenson et al. 1980, Ménézo et al. 2014). Ces travaux ont mis en évidence deux facteurs indépendants la fragmentation et la décondensation de l'ADN du spermatozoïde. La fragmentation interfère très négativement avec la structure primaire et secondaire de l'ADN: cassure des brins, sites abasiques. Elle est essentiellement liée au stress oxydant. La decondensation correspond a des anomalies de la structure tertiaire du spermatozoïde: la "présentation dans l'espace" du noyau au moment de la fécondation est tres importante pour assurer avec un timing correct des premiers divisions embryonnaires (Ward 2011), assurant également une épigénèse correcte. Paradoxalement ces deux anomalies ne perturbent pas la fécondation mais altéreront de façon inéluctable, le développement embryonnaire à plus ou moins long terme. Un grand nombre des échecs dits " de fécondation" après ICSI sont dus à la décondensation de l'ADN du noyau du sperme. Dans notre expérience, nous avons pu observer que des taux de fragmentation élevée peuvent induire des fausses couches très tardives. La détection de ces anomalies se fait le mieux par cytometrie de flux avec coloration à l'acridine (Hamidi et al. 2014); les deux résultats apparaissant sur la même analyse grâce à la capacité méta (rouge) et ortho (vert) chromatique de ce colorant.

Bien que, là encore la sélection à l'acide hyaluronique au moment de l'ICSI soit un outil intéressant pour sélectionner les spermatozoïdes les moins atteints (Parmegiani et al. 2014),  il est préférable de traiter les patients avant l’AMP. Comme le stress oxydant est en grande partie à l'origine des dégâts de l'ADN, les traitements antioxydants ont leur place. Cependant les cocktails de vitamines(C, E, A) associés ou non au CoQ10 et au Sélénium sont au mieux inefficaces voir pénalisants, notamment sur la condensation de l'ADN (Ménézo et al 2007, 2012). Il est dorénavant évident que les problèmes de stress oxydant sont liés au "one carbone cycle" et au recyclage de l'homocysteine, et ceci quelle que soit la pathologie (Hoffman 2011, Menezo et al. 2011).

 

Barak Y, Menezo Y, Veiga A, Elder K. A physiological replacement for polyvinylpyrrolidone (PVP) in assisted reproductive technology. Hum Fertil (Camb). 2001;4 :99-103

Evenson DP, Darzynkiewicz Z, Melamed MR. Relation of mammalian sperm chromatin heterogeneity to fertility.Science. 1980 Dec 5;210(4474):1131-3

Hamidi J , Frainais C, Amar E, Bailly E, Clement P, Menezo Y A double blind comparison in situ Tunel and Aniline blue vs flow cytometry (FC) Acridine orange for the determination of sperm DNA fragmentation (DFI  and  nucleus decondensation state index (DSI)Zygote 2014, in press

Hoffman M Hypothesis: hyperhomocysteinemia is an indicator of oxidant stress Med Hypotheses. 2011; 77:1088-93

Jakab A, Sakkas D, Delpiano E, Cayli S, Kovanci E, Ward D, Revelli A, Huszar G. Intracytoplasmic sperm injection: a novel selection method for sperm with normal frequency of chromosomal aneuploidies. Fertil Steril. 2005, 84:1665-73

Junca A, Gonzalez Marti B, Tosti E, Cohen M, De la Fontaine D, Benkhalifa M, Ménézo Y.

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