Pourquoi rechercher une mutation d’un des gènes BRCA 1 ou 2 dans le cancer de l’ovaire ?

Patricia PAUTIERPatricia PAUTIER

Connaître le statut mutationnel chez une patiente atteinte d’un cancer de l’ovaire lui donne accès à des informations importantes pour la prise en charge de sa tumeur, et pour la prévention d’autres cancers pour elle et pour sa famille ; par ailleurs, 14 à 20 % des patientes qui présentent une tumeur épithéliale de l’ovaire de haut grade ont une mutation constitutionnelle d’un de ces gènes.

Pour le traitement du cancer de l’ovaire

– Le statut BRCA apporte une donnée pronostique : le pronostic des cancers de l’ovaire qui présentent une mutation est meilleur(1) et la tumeur montre une meilleure sensibilité au platine(1) (2).

– Les inhibiteurs de PARP en consolidation après chimiothérapie lors d’une récidive sensible au platine augmentent très significativement la survie sans progression et la survie chez les patientes qui présentent une altération d’un gène BRCA(3) (4) ; ils agissent sur le système de réparation de l’ADN chez des patientes qui présentent déjà une perte de la fonction de BRCA par les cellules tumorales, ce qui provoque une importante instabilité génétique qui mène à la mort de la cellule. Les gènes BRCA sont impliqués dans la réparation de l’ADN par la voie de la recombinaison homologue (RH). Les PARP sont des enzymes impliquées dans les mécanismes de réparation de cassures simple brin. Leur inhibition provoque la persistance de ces cassures qui, lors de la phase de réplication, seront transformées en cassures double brin. Dans le cas d’une cellule normale, la réparation s’effectuera par le mécanisme de recombinaison homologue et restera sans conséquences. Par contre, en cas de déficit en BRCA, la RH ne se fera pas avec une augmentation des anomalies génomiques et la cellule ne sera plus viable : c’est la « synthetic lethality ». La preuve du concept de l’efficacité des inhibiteurs de PARP a été réalisée dans l’étude 19, qui a montré des résultats spectaculaires dans la population des patientes avec une mutation BRCA (HR = 0,18).

Depuis juin 2015, l’olaparib (Lynparza®) a obtenu l’AMM conditionnelle en Europe sur cette seule étude de phase II randomisée (en attendant les résultats de l’étude de phase III SOLO2 dont on vient d’obtenir les résultats qui confirment largement les résultats de la phase II)(3) pour les patientes qui présentent un carcinome de haut grade séreux en récidive sensible au platine et avaient une mutation (germinale ou somatique) de BRCA 1 ou 2. Ces résultats ont également été retrouvés avec un autre inhibiteur de PARP, le niraparib(4), qui vient juste d’obtenir l’AMM aux USA. Une étude en première ligne a été menée dans cette population de patientes chez qui il avait une mutation avérée de BRCA avec l’olaparib en maintenance après chimiothérapie (SOLO1), mais il faudra encore du temps pour avoir les résultats de cette étude et savoir si ces molécules seront utilisées directement en première ligne de traitement. Elles font, de toute façon, partie maintenant de la prise en charge de ces patientes ; il est donc indispensable d'obtenir cette information  rapidement.

Il faut noter également qu’environ 7 % des tumeurs de l’ovaire de haut grade révèlent la présence d’une mutation somatique d’un des gènes BRCA 1 ou 2 sans mutation constitutionnelle ; cette mutation tumorale confère également une sensibilité de la tumeur au platine et aux inhibiteurs de PARP.

Pour la prévention

– Dépistage précoce du cancer du sein grâce à une surveillance étroite par mammographie et IRM annuelles. La mastectomie prophylactique peut être proposée à distance de la prise en charge du cancer de l’ovaire, le risque de récidive élevé et le pronostic de la récidive prenant le dessus sur le risque de cancer du sein.

– Dépistage familial des porteurs du gène pour une prévention et un dépistage efficaces : le risque cumulé sur la vie de développer un cancer lorsqu’on est porteuse d’une mutation est de 40 à 50 % pour l’ovaire pour BRCA1, et 10 à 20 % pour BRCA2 et, pour le cancer du sein, de plus de 60 % pour BRCA1 et BRCA2, en sachant que le risque d’apparition du cancer est plus tardif pour BRCA2 (après 50 ans pour le cancer de l’ovaire). On propose ainsi une annexectomie prophylactique (le dépistage précoce étant pour l’instant impossible pour le cancer de l’ovaire) après 40 ans pour BRCA1, et après 45 ans pour BRCA2, avec une surveillance rapprochée des seins ou une mastectomie prophylactique. L’annexectomie, outre la protection presque complète qu’elle offre contre le cancer de l’ovaire (il persiste un risque proche de 10 % de développer une tumeur épithéliale du péritoine), diminue le risque de développer un cancer du sein.

Faut-il cibler la recherche à une catégorie de patientes ?

Longtemps la recherche de mutation a été réservée aux patientes jeunes ou avec histoire familiale, et qui présentaient un carcinome de haut grade séreux dans lequel il y avait une plus grande chance de retrouver une mutation.

On sait maintenant qu’il ne faut pas se restreindre à ces populations. Selon les séries, plus d’un tiers des patientes chez qui on retrouve une mutation de BRCA n’ont aucune histoire familiale de cancer du sein ou de l’ovaire ; par ailleurs, au moins 25 % des patientes avec une mutation de BRCA ont plus de 60 ans, et tous les types histologiques de haut grade (séreux, endométrioïde, cellules claires carcinosarcomes et indifférenciés), en dehors des carcinomes mucineux, peuvent être associés.

En conclusion

L’une des missions de l’oncologue qui voit en consultation une patiente avec un cancer de l’ovaire, outre celle de lui présenter, puis de lui détailler son plan de traitement, est de lui organiser une consultation d’oncogénétique et de lui en expliquer l’intérêt.

Recommandations de Saint-Paul-de-Vence 2016 (groupe GINECO) : la recherche de mutation BRCA doit être proposée à toutes les patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire (ou de la trompe ou d’un péritonéal primitif) séreux ou endométrioide de haut grade, indifférencié, carcinosarcome ou à cellules claires, quels que soient l’âge ou l’histoire familiale.

Références

  1. Alsop K, Fereday S, Meldrum C, et al. BRCA mutation frequency and patterns of treatment response in BRCA mutation-positive women with ovarian cancer: a report from the Australian Ovarian Cancer Study Group.  J Clin Oncol. 2012; 30(21):2654-63.
  2. Pennington KP, Walsh T, Harrell MI, et al. Germline and somatic mutations in homologous recombination genes predict platinum response and survival in ovarian, fallopian tube, and peritoneal carcinomas. Clin Cancer Res. 2014; 20 (3):764-75.
  3. Ledermann J, Harter P, Gourley C et al. Olaparib maintenance therapy in patients with platinum-sensitive relapsed serous ovarian cancer: a preplanned retrospective analysis of outcomes by BRCA status in a randomised phase 2 trial. Lancet Oncol. 2014; 15(8):852-61.
  4. Mirza MR, Monk BJ, Herrstedt J, et al. Niraparib Maintenance Therapy in Platinum-Sensitive, Recurrent Ovarian Cancer. N Engl J Med. 2016; 375(22):2154-2164. 

Date de mise à jour : 15/05/2017

 
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